我們早就知道，肥胖、糖尿病和代謝症候群都與腸道屏障功能障礙和腸道菌群組成的改變有關。然而，高血糖本身也可能是導致腸道功能紊亂的罪魁禍首，從而造成惡性循環。
肥胖、糖尿病和代謝症候群已經達到流行的程度。現在，全世界每6秒鐘就有一個人因糖尿病而死亡，我國的糖尿病患者接近1.3億，位居全球第一，成年人總糖尿病發病率為12.8%，這一「無聲的殺手」已經嚴重危害人們健康並給社會帶來沉重經濟負擔。
血糖必須嚴格控制，機體才能維持生理穩態。長期的高血糖水平，可能導致許多健康問題，包括腎臟疾病、神經病變和心血管疾病等。研究也表明，高血糖也可以直接損害腸道屏障功能，改變腸道菌群，增加腸道感染的易感性。那麼，研究到底發現了什麼呢？
瘦素缺乏和身體脂肪過多並不是罪魁禍首
我們早就知道，肥胖與腸道通透性增加和細菌產物易位進入血液循環有關，但究竟為什麼會發生這種情況一直是個謎。以色列魏茨曼科學研究所的研究人員回答了這一問題。
研究人員首先假設，飽腹感激素瘦素的缺乏導致了腸道屏障功能障礙。畢竟，遺傳瘦素缺乏或瘦素受體缺陷的小鼠是兩種常見的肥胖動物模型，它們均表現出腸道屏障功能受損，腸道感染易感性增加，血液循環中的微生物代謝物增多。然而，腸上皮細胞中瘦素受體的特異性缺失並不會產生相同的屏障功能障礙或感染易感性。
其次，他們認為，可能是過量的脂肪本身影響了腸道屏障功能。此前的研究表明，給小鼠餵食高脂高糖飲食會導致體重增加，並增加腸道通透性和腸道細菌易位。然而，當研究人員通過限制瘦素抵抗小鼠的食物攝入來誘導體重減輕時，它們的腸道屏障功能並沒有得到改善，表明過量的身體脂肪本身並不是對腸道產生影響的原因。
那麼，如果不是瘦素缺乏，也不是多餘的脂肪，到底是什麼呢？肥胖經常伴隨著葡萄糖耐受不良和高血糖。事實上，瘦素缺乏模型和肥胖的高脂高糖飲食模型的特點都包括血糖顯著升高。那麼，高血糖水平是否可能是肥胖對腸道有害影響的原因呢？
高血糖會導致腸漏
為了測試血糖水平升高是否參與調節腸道屏障功能，研究人員在沒有肥胖的情況下誘導了小鼠高血糖，他們使用了一種叫做鏈脲佐菌素的藥物，這種藥物可以破壞小鼠的胰島β細胞，由此產生與人類1型糖尿病非常相似的表型。
鏈脲佐菌素會引起腸上皮細胞之間的緊密連接功能障礙。當受到腸道病原菌鼠檸檬酸桿菌的攻擊時，鏈脲佐菌素處理的小鼠也表現出更嚴重的感染。伴隨這一過程的是檸檬酸桿菌大量生長、黏附到腸道上皮細胞並出現全身易位。使用胰島素治療恢復正常血糖水平可以改善其影響。總之，這表明血糖升高本身就足以引起腸道通透性。
那麼，在人類身上是否也會發生這種情況呢？研究人員又招募了27名健康受試者進行一些測量。糖化血紅蛋白（HbA1c）是一個人在過去三個月的平均血糖濃度的指標，它與腸道細菌易位的生物標記物具有很強的相關性，而腸道細菌易位就意味著腸道通透性增加。但是，BMI等其它代謝參數並沒有顯示出明顯的相關性。
阻斷腸道上皮葡萄糖代謝可以恢復腸道屏障功能
在分子水平上又發生了什麼呢？為了確定葡萄糖是否直接作用於腸上皮細胞以影響屏障功能，研究人員使用了體外培養的腸上皮細胞，將其暴露於不同濃度的葡萄糖中。葡萄糖會以劑量和時間依賴的方式誘導屏障功能紊亂，並導致上皮細胞基因表達模式的整體變化。暴露於過量葡萄糖的腸上皮細胞中超過1000個基因有差異表達，這包括一些參與對維持腸道屏障功能至關重要的代謝途徑的基因。
有趣的是，利用2-脫氧葡萄糖競爭性地阻斷糖酵解，抑制葡萄糖代謝，可以完全挽救腸道屏障和免疫功能。它還可以阻止鏈脲佐菌素誘導的基因表達的整體變化。同樣，腸上皮細胞中葡萄糖轉運體GLUT2的選擇性缺失會使小鼠對鏈脲佐菌素誘導的腸道屏障功能破壞、感染易感性增加和基因表達變化產生抵抗。因此，腸上皮細胞攝取和代謝葡萄糖是屏障破壞發生的必要條件。
高糖飲食也會產生同樣的影響
不只是糖尿病患者和胰島素抵抗患者需要小心，高糖飲食也會產生同樣的影響，即使是對那些新陳代謝健康的人。它可能以類似的方式影響腸上皮細胞，導致飲食誘導的屏障功能改變。
正常情況下，葡萄糖轉運蛋白GLUT2是位於上皮細胞基底膜上的，調節上皮細胞和循環系統之間的葡萄糖轉運。然而，當小腸腸腔中葡萄糖的濃度過高時，也會觸發GLUT2插入腸腔面的刷狀緣膜，促進葡萄糖從腸腔流入細胞。葡萄糖吸收和代謝越多，腸漏的風險也就越大。
高血糖會導致腸道菌群失調
高血糖不止導致腸漏，也與腸道菌群的改變有關。高血糖小鼠的腸道菌群發生了顯著變化，而腸道菌群的改變可以通過胰島素治療和恢復正常血糖水平而得到糾正。
但是，有趣的是，這種腸道菌群的變化似乎並沒有在高血糖導致的腸道屏障功能障礙中發揮關鍵作用，因為將鏈脲佐菌素處理過的小鼠的糞便菌群移植到無菌小鼠中時，並不足以引起細菌易位和增加感染的易感性。
高血糖會損害所有黏膜屏障嗎？
高血糖對上皮屏障功能的影響也可能關乎胃腸道以外的其它黏膜屏障，比如呼吸道和皮膚等。一項對接近70000的糖尿病患者的研究顯示，糖化血紅蛋白值與各種黏膜屏障功能和醫院獲得性感染呈正相關。從血液循環中攝取葡萄糖在各種不同的黏膜組織中都在發生，所以有可能是相同的機制在所有的黏膜屏障中發揮作用。
腸漏和高血糖，哪一個先出現?
我們知道，腸漏本身也會導致炎症，而炎症會導致高血糖、胰島素抵抗和體重增加。那麼，問題來了，「先有雞還是先有蛋」，腸漏和高血糖，哪一個先出現？
誠實地說，我們仍然不知道。有可能是腸道感染、暴露於環境毒素或具有免疫原性的食物引發了腸道屏障的第一次破壞，從而導致細菌易位和LPS誘導的高血糖。然而，長期攝入高糖飲食和高血糖易感體質也可能引發第一道屏障破壞，從而使細菌易位，引發進一步的代謝損傷。
其實，不管哪一個先來，很明顯，高血糖會破壞腸道屏障功能，而腸道屏障功能的破壞又會引發進一步的代謝損傷，形成惡性循環。我們需要同時治療腸道和代謝健康，以打破這一惡性循環。如果我們只專注於治癒腸道，不控制好血糖，我們就會不斷地與高血糖誘發的腸道屏障功能破壞做鬥爭；同樣，任何改善血糖和胰島素敏感性的治療策略都應該考慮腸道健康，努力消除那些破壞腸道屏障的飲食和環境刺激。
這在實踐中意味著什麼？
我們知道，腸道屏障功能受損和腸道菌群的改變除了導致代謝損傷以外，還會對我們的整體身心健康造成影響；然而，高血糖也可以直接損害腸道屏障功能，改變腸道菌群，增加腸道感染的易感性。所以，在改善和維持腸道健康時，我們還需要考慮平衡血糖。
血糖調節對於恢復和維持腸道屏障的完整性至關重要。通過胰島素治療達到正常的血糖水平似乎可以改善高血糖對腸道的所有有害影響，至少在小鼠中是這樣的。如果這也適用於人類，那麼，糖尿病患者一定要使用胰島素來嚴格控制血糖水平，尤其是在試圖治癒腸道問題時。此外，糖尿病患者也應該嚴格控制高升糖指數的食物的攝入。
治療腸道感染時應考慮血糖調節。高血糖會降低宿主的防禦，增加病原體對腸道上皮細胞的黏附和感染的易感性。因此，在腸道感染治療期間和治療後，控制血糖也可能是支持腸道免疫系統的一個關鍵部分。
飲食中的葡萄糖可能和高血糖一樣對腸道健康有害。高糖飲食也會導致腸道通透性和感染易感性的增加。
腸道通透性的增加不能完全歸咎於過量脂肪的攝入。無數的研究，特別是動物研究表明，高脂飲食會增加腸道通透性，然而高脂飲食中往往也含有大量的糖和精製碳水化合物，毫不奇怪，它會導致血糖長期升高。當然，這並不是說高脂就無害，我們需要注意優質脂肪酸的攝入和脂肪酸攝入的平衡。
參考文獻：Thaiss, C. A., et al. (2018). "Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection." Science 359(6382): 1376-1383.
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