天津市泰達醫院 李青
在2018年10月舉行的第53屆歐洲糖尿病年會上，美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究協會共同發布了2型糖尿病高血糖管理共識。該共識探討了成人2型糖尿病患者血糖管理方法，目標是綜合心血管風險管理和以患者為中心減少併發症和維持生活質量。
該共識在對2型糖尿病合併有冠心病、心衰和慢性腎臟病的患者降糖治療給出了如下建議：
1.對於伴有動脈粥樣硬化心血管疾病或慢性腎臟病，糖化血紅蛋白已經達標，但未應用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑的患者，共識給出了以下三種選擇：
（1）如果患者已經接受雙重或多重藥物治療的，考慮用上述兩個藥之一替換一種藥物；
（2）如果為了降低患者的糖化血紅蛋白以達標，可使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑；
（3）3個月後重新評估，若糖化血紅蛋白仍未達標者，考慮加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑。
2.對於伴有動脈粥樣硬化心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦將已經證實具有心血管保護的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為血糖管理的一部分；如果這一類患者同時合併心衰或者需要對心衰特別關注時，推薦使用SGLT2抑制劑治療。
3.對於合併慢性腎臟病的2型糖尿病患者，無論是否伴有心血管疾病，可以考慮應用已證實降低慢性腎臟病進展風險的SGLT2抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適，可考慮應用GLP-1受體激動劑。
總而言之，對於患有心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑，因為這兩類藥物已經被證實具有心血管保護作用；對於患有慢性腎病的2型糖尿病患者，應該使用SGLT2抑制劑，因為這類藥物已經被證實具有腎臟保護作用。
SGLT2抑制劑是什麼「神藥」，值得讓歐美專家如此的重點推薦？
一、SGLT2抑制劑的降糖機制
SGLT2抑制劑的全名是「鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑」，因為這類藥的中文藥名都有「列淨」二字，所以稱「列淨類」降糖藥。目前全球共有6種SGLT-2抑制劑上市，進入中國的有三個，分別為：達格列淨（安達唐）、卡格列淨（怡可安）和恩格列淨（歐唐靜）。
研究發現，正常人每天有180g葡萄糖從腎小球濾過，但又被腎小管完全回吸收，所以尿中沒有糖。在近曲腎小管中負責糖回吸收的蛋白叫「鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2」，簡稱SGLT-2。如果SGLT-2被抑制，腎小管對葡萄糖的回吸收減少，大量的糖就從尿中排出，從而達到降低血糖的目的。
SGLT-2抑制劑對胰島素的分泌沒有影響，而是選擇性抑制SGLT-2的功能，促進糖從尿中排洩，以達到降糖的目的。再重複一遍，這一類藥通過「疏」而不是「堵」、通過促進糖從尿中排洩來達到降糖目的。
卡格列淨還可抑制分布於腸道的SGLT-1，以減少腸道對糖的吸收來降低血糖。
該類藥物，每天服用一片即可。據統計，服用此類藥物後，每天大約有70～90g的葡萄糖被排出體外。相當於每天多走1.5萬步，或者少吃5.2兩米飯。
多項研究表明，安達糖對2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白都有明顯的降低作用。一片安達糖（10mg）的療效相當於二甲雙胍緩釋劑4片（2000mg），其降低糖化血紅蛋白療效與磺脲類相當，而低血糖發生率極低。
二、SGLT2抑制劑除了降糖作用外，還有更多額外的收益
1.體重減輕：
多項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT-2抑制劑均可顯著降低體重：卡格列淨降低2.81 kg，達格列淨降低2.10kg，恩格列淨降低1.84kg。這種體重減輕作用在3～6個月達到峰值，並可長時間維持。
SGLT-2抑制劑主要是通過增加尿糖排洩，增加熱量丟失（200~300kcal/天）來發揮減重作用的。
2.輕度降壓作用：
三種SGLT-2抑制劑都有降血壓作用，平均可以降低血壓3~4mmHg/1~2mmHg，並不增加直立性低血壓的發生率。對血壓正常的患者影響較小，而對收縮壓>140mmHg的患者血壓下降更加顯著。
SGLT-2抑制劑降壓的可能機制包括：促進糖排洩的同時，也促進鈉的排洩，類似於利尿劑的降壓作用；減重作用；降尿酸作用等。
3.降尿酸作用：
多項研究均已證實，SGLT-2抑制劑可以降低10~15%的血尿酸。
血尿酸和血糖一樣，也是在近端腎小管被回吸收的。SGLT-2抑制劑由於增加尿糖排洩，機體反應性使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，結果增加尿酸的排洩。降尿酸藥苯溴馬隆也是在相同的部位通過抑制尿酸的回吸收來降尿酸的。
三、SGLT-2抑制劑具有腎臟保護作用
大量研究已經證實，通過降糖、降壓、減重、降尿酸等作用，三種SGLT-2抑制劑都具有心血管保護作用，許多報導已經公開了研究證據，我這裡就不再贅述。
起初有人擔心，SGLT-2抑制劑作用於腎小管會不會損害腎臟，可臨床研究結果卻讓人眼前一亮，SGLT-2抑制劑不但不損害腎臟，而且還有腎保護作用。
一項來自歐洲、美洲、亞太地區（包括中國）30個國家或地區，667個中心的大型隨機對照研究CANVAS-R研究，觀察了5812例糖尿病人，平均年齡64歲，糖尿病病程≥10年，HbA1c（糖化血紅蛋白）7%～10.5%，收縮壓>140mmHg，合併已知心血管疾病（≥30歲），或者≥50歲伴有2個以上心血管高危因素（高血壓、高脂血症、吸菸、微量白蛋白尿或大量白蛋白），接受一種或一種以上降壓藥物治療的患者，給卡格列淨治療，每天100mg（一片），最大調整劑量至300mg（三片），觀察6年，觀測蛋白尿、腎功能、是否透析、是否因腎病死亡等指標，治療6年後，結果發現：
卡格列淨可以降低蛋白尿36%；降低蛋白尿風險27%；蛋白尿逆轉（從大量到少量，從少量到微量，從微量到轉陰）率70%；降低腎臟事件（腎功能惡化、透析、腎病死亡等）風險40%。
這是一個非常顯著的腎臟保護療效！
另一項從2014年開始、34個國家參與、以2型糖尿病合併慢性腎臟病患者為研究對象，用卡格列淨100mg治療，以腎臟事件（腎功能惡化、透析、腎病死亡等）為研究終點的CREDENCE研究，因研究結果已經達到了非常好的預期效果(主要腎臟終點相對風險降低20%)，而於2018年7月17日被獨立數據監察委員會宣布試驗提前終止。圖1。
獨立數據監察委員會聲明：「我們很激動能看到卡格列淨（canagliflozin）帶給患者的希望，這有望成為15年來治療2型糖尿病合併慢性腎病的首個治療方法」。
卡格列淨因此成為首個在腎臟終點研究中證明具有腎臟保護作用的降糖藥。
此後恩格列淨的臨床研究也得出來相似的結論。
四、SGLT-2抑制劑的腎臟保護機制
研究發現，SGLT-2抑制劑通過影響球管反饋來達到腎臟保護作用的。
正常生理狀態下，當腎血流量和腎小球濾過率增加時，流經遠曲小管緻密斑的小管液流量隨之增加，Na+、Cl-的局部濃度上升，刺激緻密斑顆粒細胞釋放腎素，導致局部血管緊張素II 上升，使入球小動脈收縮，腎血流量和腎小球濾過率恢復正常。
在糖尿病早期階段，近曲小管對Na+和葡萄糖重吸收增加，流到緻密斑的Na+和葡萄糖減少，腎素分泌減少，入球小動脈擴張，腎血流量及腎小球濾過率升高，導致腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態。持續的高灌注、高壓力、高濾過狀態，將導致腎小球內皮損傷，基底膜增厚，逐漸導致腎小球硬化，腎功能衰竭。
SGLT-2抑制劑作用於近端腎小管，抑制了Na+和葡萄糖的重吸收，使轉運至緻密斑的Na+和葡萄糖增多，通過管球反饋使入球小動脈收縮，降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，腎小球得到保護，腎功能得以恢復。圖2、圖3。
而ACEI（普利類降壓藥）和ARB（沙坦類降壓藥）通過擴張出球小動脈，降低腎小球內壓，減輕腎小球負擔，從而減少尿蛋白，延緩腎損害。
ACEI和ARB作為降壓藥具有降尿蛋白、延緩腎損害作用早已被證實，並作為目前臨床上糖尿病腎病和非糖尿病腎病的主要治療藥物而被廣泛使用。
SGLT-2抑制劑與ACEI和ARB對腎小球保護具有異曲同工、機制互補之妙，已經被歐美國家推薦為糖尿病腎病的主要治療藥物。
ACEI和ARB作為降壓藥，已經被推薦為各種腎臟病的主要治療藥物；和ACEI和ARB一樣，SGLT-2 抑制劑作為降糖藥，對糖尿病腎病具有腎臟保護作用。是否對非糖尿病腎病也有腎臟保護作用，還有待於進一步證實。相信有許多學者正在進行這方面的研究，有望得到更多振奮人心的結果。