昨天(5日)下午,從遙遠的斯德哥爾摩傳來好消息,2015年諾貝爾生理學或醫學獎授予中國科學家屠呦呦、愛爾蘭裔科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智,以表彰他們在藥物治療瘧疾、盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病方面所作出的傑出貢獻。
屠呦呦是誰?很多人還記得,2011年,她曾經獲得被譽為諾貝爾獎「風向標」的拉斯克獎。這是中國生物醫學界當時獲得的世界級最高大獎。從那時起,「青蒿素」這個專業名詞開始走進國人的視野,北京大學生命科學學院前任院長饒毅就高度評價過屠呦呦的研究工作:屠呦呦在青蒿素的發現過程中起了關鍵作用,因為她的研究組第一個用乙醚提取青蒿,並證實了青蒿粗提物的高效抗瘧作用。
那麼,青蒿素到底是何物?或許很多人都知道,奎寧可以治療瘧疾,事實上,與奎寧齊名的另一種藥物就是青蒿素。根據中國中醫科學院提供的資料,青蒿素的發現,始於我國抗瘧疾藥物研發「523任務」。
1967年5月23日,我國啟動抗瘧新藥研發,60多個單位的500多名科研人員組成了研發大軍,屠呦呦是該項研究的關鍵人物。根據典籍記載,青蒿可以治療瘧疾。但實驗發現,青蒿提取物抗瘧效果並不理想。屠呦呦領導的課題組經過長期反覆實驗,首次用乙醚為溶劑製備出具有明顯抗瘧效果的青蒿有效成分。此後,屠呦呦團隊又分離純化出青蒿素。青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、複方蒿甲醚等多個青蒿素類抗瘧藥先後誕生。
這其中還有一個有趣的故事。1969年,屠呦呦被任命為「523」項目中醫研究院科研組長。通過翻閱歷代本草醫籍、四處走訪老中醫,屠呦呦終於在2000多種方藥中整理出一張含有640多種草藥、包括青蒿在內的《抗瘧單驗方集》。可在最初的動物實驗中,青蒿的效果並不出彩,屠呦呦的尋找也一度陷入僵局。
問題出在哪裡?屠呦呦從葛洪的《肘後備急方》獲得了「諾獎級別」的靈感:「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。」她馬上意識到,高溫可能會破壞青蒿中的有效成分,她隨即另闢蹊徑採用低沸點溶劑進行實驗。
這本古代醫書究竟有何淵源?《肘後備急方》由東晉葛洪著。舉凡名醫,必有一段艱難的求學歷程,以其超人的毅力去探索和學習。葛洪自幼十分好學,沉著穩重,從不與別人嬉戲貪玩,經常寫字、抄書直到深夜。13歲時,他父親去世了,家境敗落,十分貧苦,就靠上山砍柴換取文具,用來學習。《肘後備急方》由葛洪摘錄其共100卷的醫書《玉函方》中可供急救醫療、實用有效的單驗方及簡要灸法彙編而成,是我國第一部臨床急救手冊。之所以叫這個名字,是因為「可以放在手肘後面,帶在身邊,隨時拿出來救急使用」。此書中他尤其強調灸法的使用,用淺顯易懂的語言,清晰明確地註明了各種灸法的使用方法,只要弄清灸的分寸,不懂得針灸的人也能使用。《葛洪肘後備急方》序中說到,「窮鄉遠地,有病無醫,有方無藥,其不罹夭折者幾希。丹陽葛稚川,夷考古今醫家之說,驗其方簡要易得,針灸分寸易曉,必可以救人於死者,為《肘後備急方》。
此書共有8卷70篇。後經梁代陶弘景增補錄方101首,改名《補闕肘後百一方》。此後又經金代楊用道摘取《證類本草》中的單方作為附方,名《附廣肘後方》,即現存《肘後備急方》,簡稱《肘後方》。該書主要記述各種急性病症或某些慢性病急性發作的治療方藥、針灸、外治等法,並略記個別病的病因、症狀等。書中對天花、恙蟲病、腳氣病以及恙蟎等的描述都屬於首創,尤其是倡導用狂犬腦組織治療狂犬病,被認為是中國免疫思想的萌芽。該書今有明、清版本10餘種。1949年後有影印本和排印本。
《肘後備急方》中收載了多種疾病,其中有很多是珍貴的醫學資料。這部書上描寫的天花症狀,以及其中對於天花的危險性、傳染性的描述,都是世界上最早的記載,而且描述得十分精確。書中還提到了結核病的主要症狀,並提出了結核病「死後復傳及旁人」的特性,還涉及到了腸結核、骨關節結核等多種疾病,可以說其論述的完備性並不亞於現代醫學。書中還記載了被瘋狗咬過後用瘋狗的腦子塗在傷口上治療的方法,該方法比狂犬疫苗的使用更快捷,而且有效,從道理上講,也是驚人的相似。另外,對於流行病、傳染病,書中更是提出了「癘氣」的概念,認為這絕不是所謂的鬼神作祟,這種科學的認識方法在當今來講,也是十分有見地的。書中對於恙蟲病、疥蟲病之類的寄生蟲病的描述,也是世界醫學史上出現時間最早,敘述最準確的。
事實上,中國古代的醫學典籍還有很多,比如《神農本草經》、 《皇帝內經》、張仲景的《傷寒雜病論》、孫思邈的《千金方》、陶弘景《本草經集注》、宋慈《洗冤集錄》、許國禎《御藥院方》、劉完素《素問玄機原病式》、張子和《儒門事親》、朱丹溪《格致餘論》、李東垣的《脾胃論》、李時珍的《本草綱目》、劉文泰《本草品匯精要》、吳又可《溫疫論》、徐春甫《古今醫統大全》、葉天士《臨證指南醫案》、吳鞠通《溫病條辨》、王孟英《溫熱經緯》、薛生白《溼熱條辨》、王清任《醫林改錯》、《古今圖書集成醫部全錄》、《聖濟總錄》等等。
反覆實驗和研究分析還發現,青蒿藥材含有抗瘧活性的部分是葉片,而非其他部位,而且只有新鮮的葉子才含青蒿素有效成分。課題組還發現最佳採摘時機是在植物即將開花之前,那時葉片中所含青蒿素最豐富。
光明日報1978年6月17日頭版頭條報導青蒿素研製成功
在190次失敗之後,他們終於成功了。1971年,屠呦呦課題組在第191次低沸點實驗中發現了抗瘧效果為100%的青蒿提取物。1972年,該成果得到重視,研究人員從這一提取物中提煉出抗瘧有效成分青蒿素。
清華大學醫學院常務副院長魯白對媒體表示,改用乙醚提取是關鍵一步,突破了瓶頸。此後,屠呦呦與中科院生物物理研究所、中科院上海有機化學研究所、中科院上海藥物研究所等單位合作,對青蒿素裡有效成分的化學結構進行了測定,並對其改造,最終獲得抗瘧療效顯著的蒿甲醚、青蒿琥珀酸酯。這兩個化合物被國家批准成藥,並在全球成功挽救了數以百萬計生命。
中國科協與光明網聯合主辦的科技名家風採錄節目中,方舟子對屠呦呦的評價是,屠呦呦首先提出要用乙醚來提取青蒿當中的有效成分,這是整個發現過程中非常關鍵的一步。青蒿素也是屠呦呦的研究小組首先提取分離出來的,所以她是「523」項目的一個代表性的人物,是最大的功臣之一。
作為「中國神藥」,青蒿素在世界各地抗擊瘧疾顯示了奇效。2004年5月,世衛組織正式將青蒿素複方藥物列為治療瘧疾的首選藥物,英國權威醫學刊物《柳葉刀》的統計顯示,青蒿素複方藥物對惡性瘧疾的治癒率達到97%,據此,世衛組織當年就要求在瘧疾高發的非洲地區採購和分發100萬劑青蒿素複方藥物,同時不再採購無效藥。
青蒿
青蒿(Artemisia carvifolia)一年生草本。莖直立,上部多分枝,具縱稜線。葉子互生,莖中部的葉子二回羽狀分裂,線形小裂片。夏季開花,頭狀花序半球形,多數,成圓錐狀,花管狀,外面為雌花,內層為兩性花。含揮髮油,也含艾蒿鹼 ( abrotanine, C21H22N2O)及苦味素等。入藥,但非中藥「青蒿」之正品。中藥青蒿,為菊科植物黃蒿Artemisia annua L.的乾燥地上部分的地上部分。花蕾期採收,割取地上部分,切碎,曬乾。古名「菣」(qìn)。清熱解暑,除蒸,截瘧。用於暑邪發熱,陰虛發熱,夜熱早涼,骨蒸勞熱,瘧疾寒熱,溼熱黃疸。是一種廉價的抗瘧疾藥。青蒿莖圓柱形,上部分枝,長30至80釐米,直徑0.2至0.6釐米;表面黃綠色或棕黃色,具縱稜線;質略硬,易折斷,斷面中部有髓。葉互生,暗綠色或棕綠色,捲縮易碎,完整者呈三回羽狀深裂,小裂片矩圓形或長橢圓形,兩面被短毛。氣香特異,味微苦,有清涼感。以色綠,葉多,香氣濃者為佳。
青蒿素
青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響,主要是瘧原蟲膜繫結構的改變,該藥首先作用於食物泡膜、表膜、線粒體,內質網,此外對核內染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是幹擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用於食物泡膜,從而阻斷了營養攝取的最早階段,使瘧原蟲較快出現胺基酸飢餓,迅速形成自噬泡,並不斷排出蟲體外,使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。
青蒿素是從青蒿莖葉中提取出來的一種化學成分,是天然產物。而青蒿在我們平常的生活中很常見。「它分布很廣,在南京人的房前屋後一般都有。」段教授說,青蒿的植物名叫黃花蒿,是一年生植物,顏色為深綠色。「跟艾蒿都是菊科植物。兩者形狀相似。艾蒿是灰綠色,而青蒿是深綠色。夏秋天開花,是那種很小的花。酉陽青蒿是中國青蒿主要種植基地。」
屠呦呦人生軌跡
1930年年底,名字源於《詩經》中「呦呦鹿鳴」的屠呦呦出生於浙江省寧波市。
1951年,屠呦呦考入北京醫學院(後改名為北京醫科大學,現為北京大學醫學部)藥學系。1955年畢業後,被分配在衛生部中醫研究院(現中國中醫科學院)工作。
1959年,屠呦呦參加衛生部舉辦的「全國第三期西醫離職學習中醫班」,系統地學習了中醫藥知識。
1967年5月23日,針對瘧原蟲對奎寧類藥物產生抗性,全世界100多個國家2億多瘧疾患者面臨無藥可治的局面,死亡率急劇增高的情況,一個集中全國科技力量聯合研發抗瘧新藥的大項目——「523項目」正式啟動。
1969年,時年39歲的屠呦呦以中醫研究院科研組長的身份加入「523項目」,開始徵服瘧疾的艱難歷程。她領導的研究小組從系統收集歷代醫籍、本草、地方藥志和名老中醫經驗入手,匯集了2000多種方藥,從中篩選出200多種供研究,最後找出了青蒿素。
1972年3月,屠呦呦在南京召開的「523項目」工作會議上報告了實驗結果;1973年初,北京中藥研究所拿到青蒿結晶。隨後,青蒿結晶的抗瘧功效在其他地區得到證實。「523項目」辦公室將青蒿結晶物命名為青蒿素,作為新藥進行研發。幾年後,有機化學家完成了結構測定;1984年,科學家們終於實現了青蒿素的人工合成。
1979年,屠呦呦任中國中醫科學院中藥研究所副研究員;1985年,任中國中醫科學院中藥研究所研究員。
2011年,拉斯克基金會將臨床醫學研究獎授予屠呦呦,以表彰其在治療瘧疾的青蒿素研究中的貢獻。這是「拉斯克獎」設立65年來首次頒予中國科學家。
2015年6月,沃倫·阿爾珀特獎基金會官網宣布,2015年度沃倫·阿爾珀特獎授予中國中醫科學院(原中國中醫研究院)研究員屠呦呦,以表彰其在抗瘧領域的突出貢獻。
2015年10月5日,瑞典卡羅琳醫學院諾貝爾大會宣布,將2015年諾貝爾生理學或醫學獎授予愛爾蘭醫學研究者威廉·坎貝爾、日本學者大村智以及中國藥學家屠呦呦。