作者: 周玉傑（首都醫科大學附屬北京安貞醫院）柴萌（首都醫科大學附屬北京安貞醫院）
冠狀動脈鈣化(Coronary artery calcification, CAC)可導致血管僵硬度增加，順應性降低，心肌灌注受損[1]。臨床研究表明, CAC程度能夠預測心肌梗死和突發冠脈事件死亡的危險[2,3]，無論在普通人群還是進行血運重建的冠心病患者，CAC的出現都提示預後不良。目前其發病機制尚未完全闡明, 近年來證實血管鈣化是一個與骨發育類似的主動的、可預防和可逆轉的高度可調控的生物學過程。許多因素都參與了血管鈣化的發病過程。
CAC病理生理學及危險因素
血管鈣化是一個類似於生理性礦化的主動代謝過程，可發生於幾乎全身的血管床，並同時累及血管的中膜和內膜。血管中膜鈣化多與年齡、糖尿病、終末期腎病相關，既往認為它對機體起保護作用，但近年來證實，中膜鈣化導致動脈硬化，增加心血管不良事件。血管內膜鈣化則與動脈粥樣硬化、炎症關係密切，炎症介質和高脂質含量在動脈粥樣硬化損傷中誘導平滑肌細胞成骨化[4]。
CAC的程度與斑塊負擔密切相關[5]，微鈣化如發生於覆蓋動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂[6]；鈣化結節可破壞纖維帽結構,導致血栓形成[7]。反覆的斑塊破裂、出血、癒合可導致阻塞性纖維鈣化斑塊形成,常常見於穩定心絞痛型和猝死型冠心病患者[7, 8]。許多危險因素可影響CAC(表1)的發生、發展。有研究甚至發現，CAC可能與常見的等位基因變異(如染色體9 p21)和磷酸代謝的罕見突變相關[9 – 11]。一些微小核糖核酸可誘導平滑肌細胞向成骨樣表型轉變[12]，也與CAC的進展相關。
表1 CAC的危險因素
危險因素
內膜鈣化
中膜鈣化
年齡
是
是
糖尿病
是
是
高脂血症
是
否
高血壓
是
否
男性
是
否
吸菸
是
否
腎臟疾病
GFR
否
是
高鈣
否
是
高磷
是
是
PTH
否
否
透析時間
否
是
GFR=腎小球濾過率，PTH=甲狀旁腺激素
慢性腎病患者心血管發病率和死亡率高很大程度上是由於存在CAC及動脈粥樣硬化。高鈣血症和高磷血症均可促進CAC。磷酸鹽除了可調節磷鈣平衡外,還能促進血管平滑肌細胞成骨軟骨化轉型[13]。慢性腎病患者繼發性甲狀旁腺功能亢進也是CAC的一個危險因素[14]。此外,腎素-血管緊張素-醛固酮系統可能在中膜鈣化的進展中發揮重要作用,因為在臨床前模型中證實，血管緊張素II-1型受體阻滯劑抑制了CAC的進展[15]。
在糖尿病的個體,晚期糖化終產物可能促進微血管鈣化，而嚴格的血糖控制可能會減緩CAC的進展（目前這種現象只發現於1型糖尿病患者）[16]。
此外，大量臨床試驗均未發現攝入鈣飲食或服用補鈣藥物與CAC存在相關性[17,18]。這些數據表明，CAC不是簡單的鈣超載，而是異常調節機制的結果,增強對CAC傳導通路的研究，可能有助於發現更有效的治療方法。
2. CAC的治療
2.1 藥物治療
近年來多項研究試圖證實相關藥物治療能夠抑制甚至逆轉CAC進展，但大多得到了陰性結果。早在2005年，St. Francis Heart Study研究中入組1005例CAC患者，隨機分為阿託伐他汀20mg與安慰劑組，結果發現他汀治療組不能抑制鈣化[19]，而最新的一些研究甚至發現他汀不僅沒能抑制鈣化，反而可能促進血管鈣化的進展。
一些小規模的隨機前瞻性研究發現，鈣通道阻滯劑[20]、激素[21], 磷酸鹽結合劑[22]可以延緩CAC的進程，但仍缺乏大規模的前瞻性試驗證據。
2.2 介入手術治療
多項研究表明,冠脈鈣化病變處植入藥物洗脫支架(DES)比裸支架（BMS）更有效。與BMS相比，植入DES組新生內膜增生面積小，再狹窄率低，再次血運重建率低。然而，即使DES的植入在一定程度上改善了冠脈鈣化患者的預後，但CAC患者PCI手術難度高、成功率低、併發症多、預後差，是介入手術中最大的難題之一，亟待解決。目前臨床上常運用一些輔助設備改善鈣化病變的順應性，提高手術成功率。
2.2.1 切割球囊
介入醫生常常選擇切割球囊處理輕、中度鈣化病變的。切割球囊使用的關鍵是掌握好適用證、禁忌證，不用於Ⅲ～Ⅳ級鈣化病變、瀰漫病變、直徑小於2mm病變、高度成角和迂曲病變等。Bittl JA等發表的一篇Meta分析顯示與普通球囊擴張術相比，切割球囊得到類似的再狹窄率和MACE事件，且心梗和穿孔率更高[23]。而近期Vaquerizo等將切割球囊與旋磨術進行對照，發現中短期預後無明顯統計學差異，應用切割球囊在鈣化病變中進行預擴張可使支架充分膨脹[24]，是PCI術中處理鈣化病變的重要輔助方法。
2.2.2 冠狀動脈旋磨術（Rotational Atherectomy，RA）
切割球囊不能移除冠脈鈣化斑塊，而高速轉動的帶有鑽石顆粒的旋磨頭可以祛除鈣化的動脈硬化斑塊，其旋轉速度最高可達200000 rpm,可將堅硬組織研磨成極微小的顆粒 (＞ 10mm)[25]。2013年發表的隨機對照研究（ROTAXUS研究），將患者隨機分為RA+DES組（120例）及常規PCI組（120例），結果顯示儘管旋磨增加介入手術的成功率，卻未能減少晚期管腔丟失，更未能在MACE等硬終點上獲益[26]。2014年，英國的一項納入221669例行PCI患者註冊研究顯示行RA術的患者中死亡率更高，經過分析發現，旋磨的患者具有以下顯著特點：年齡更大、更多的合併糖尿病、高血壓和外周血管疾病等，這表明並非旋磨而是患者高危的本質影響著預後，旋磨術依然是一種安全而有效的輔助手段[27]。另一項研究更是納入了≥80歲的左主幹患者共42例，發現手術成功率為92.3％，且併發症、MACE事件無明顯增加，證實RA仍是一種安全、有效、可提高手術成功率的輔助方法[28]。做好旋磨的關鍵是規範操作：旋磨頭的選擇從較小的磨頭開始，逐漸增大（不大於參考血管直徑的70％為宜），緩慢推進旋磨導管，避免轉速下降明顯；旋磨時應採取邊進邊退的手法；每次旋磨時間不宜過長，時刻警惕併發症的發生。
2.2.3 準分子雷射冠脈斑塊消融術
上個世紀90年代，就有人嘗試應用雷射來攻克介入治療的難題如再狹窄等。但是如何選擇合適波長的雷射，既能消融病變又不對正常血管進行損害並不容易。所以儘管早期應用雷射治療冠狀動脈狹窄其近期效果尚可，但由於可能發生的併發症和難以確定遠期預後，以及藥物塗層支架的出現，雷射治療淡出人們的視野。
準分子雷射術的出現，再次使人們對雷射這一技術充滿了信心，通過冷雷射源，雷射以脈衝方式作用於組織，每次一脈衝的作用時間僅為135納秒（一百億分之一秒），穿透深度僅為50µm，通過光化學作用破壞分子鍵，光熱學作用產生熱能，光機械作用產生動能，最後將消融的斑塊裂解為水，氣及微小顆粒，化解鈣化病變和支架內狹窄的堅固纖維組織。準雷射技術成功率較高（93.4％），併發症低。我團隊於年內完成3例準分子雷射冠脈斑塊消融術處理中度鈣化病變，手術順利、成功，隨訪至今未出現心血管事件。準分子雷射術是一項創新技術，其發展可能給CAC患者帶來福音。
2.2.4 其它PCI相關器械的選擇
其它PCI相關器械的選擇也極為重要：（1）強支撐力指引導管（EBU、XB、Amplatz等）；（2）親水塗層（或聚合物塗層）指引導絲；（3）輻射張力強的支架，必要時可選擇短支架進行拼接。2014年，Lee Y等的研究證實更薄的藥物支架可顯著改善旋磨術後患者預後[29]。在當代的支架譜中， Cyper支架的鋼梁厚度為140µm，Taxus Liberty 為132µm，新一代藥物支架Resolute為91µm，Xience V為81µm，Superia甚至薄至65µm。因此在處理嚴重鈣化病變時，我們應該優先選擇薄梁藥物支架。
結語
冠狀動脈鈣化（CAC）是觸發冠心病及影響冠心病患者預後的獨立危險因素，許多因素都參與了血管鈣化的發病過程。他汀類藥物在抑制冠脈鈣化的療效中得到了陰性結果，而其他藥物治療的小規模試驗仍有待進一步證實。臨床試驗證實，經PCI治療可以改善冠脈鈣化患者預後，減少心血管事件發生率，通過應用了切割球囊、冠脈旋磨技術等技術可顯著提高鈣化病變PCI手術成功率，但並不能改善患者預後，冠脈鈣化人群的不良事件發生率仍然很高，在這一方面，準分子雷射冠脈斑塊消融術給CAC患者提供一個新的選擇，但仍需大規模隨機對照試驗證實。總之，探索新型藥物及幹預治療方法仍是未來治療冠脈鈣化病變的發展方向。