自動化系李梢課題組與協和醫院合作發現胰腺癌術後精準化療標誌物

2021-01-10 清華大學新聞網

清華新聞網5月29日電 胰腺癌起病隱匿、惡性程度極高,俗稱「癌中之王」。據國家癌症中心2018年統計,胰腺癌在我國所有腫瘤中五年生存率最低,僅為7.2%。術後化療的療效是影響胰腺癌患者預後的重要因素。發現胰腺癌術後精準化療標誌物,精準篩選化療受益患者人群,是有可能提高胰腺癌生存率的重要方向。然而,由於胰腺癌機制複雜,目前臨床上尚缺乏指導胰腺癌術後化療精準用藥的生物標誌物,尤其是適合中國人群的標誌物。隨著生物醫學研究進入人工智慧、大數據時代,能否通過系統、全局的計算預測,發現胰腺癌高精度生物標誌物,成為一個頗具挑戰的前沿問題。

近期,清華大學自動化系李梢課題組與北京協和醫院院長趙玉沛院士團隊緊密合作,發現了首個經中國人群多中心臨床驗證的胰腺癌術後精準化療標誌物,趙玉沛團隊、李梢團隊發明的該標誌物已獲得中國發明專利授權(ZL201611038981.4)。2020年5月,該標誌物在國際著名臨床雜誌《柳葉刀》(The Lancet)旗下子刊、SCI醫學一區刊物《E生物醫學》(EBioMedicine)作為封面論文發表。清華大學自動化系博士生張鵬為論文共同第一作者、李梢為共同通訊作者,協和醫院郭俊超、周立、由磊為共同第一作者,郭俊超、張太平(北京協和醫院基本外科副主任)為共同通訊作者。

圖1 胰腺癌分子網絡與術後精準化療標誌物。左圖為封面論文圖(由李梢教授和張鵬設計)。即利用智能計算與多中心臨床試驗相結合,發現一組由五個分子構成的生物標誌物,可精準識別胰腺癌術後預後高風險人群以及化療獲益人群;右圖表示通過智能計算所預測的生物標誌物構成的分子網絡及其相關信號通路。

該標誌物的發現是智能計算與多中心臨床試驗相結合的一個結晶,首先在計算方法學上具有重要突破意義。李梢課題組利用自主研製的致病基因關係推斷算法CIPHER對胰腺癌致病基因進行全基因組預測,進而整合胰腺癌多層次組學數據和先驗知識,構建出胰腺癌惡性進展相關的分子網絡,並成功預測出一組位於TGFβ、Hedgehog、Wnt等通路的、與胰腺癌預後密切相關的生物標誌物組合。其中有三個分子(FLNA,DVL1,CAPN2)是首次發現與胰腺癌預後及化療相關。

北京協和醫院、上海仁濟醫院、哈爾濱醫科大學第一附院對標誌物進行了多中心、606例臨床樣本的驗證,發現該標誌物具有以下四方面優點:1.可靠性強,是首個經中國多中心胰腺癌人群驗證的胰腺癌術後精準化療標誌物;2.預測精度高,性能顯著優於現有臨床腫瘤指標CA19-9,並能顯著提升臨床傳統病理指標的預後性能(p < 0.001);3.能精準篩選出化療受益人群,該人群接受健擇(鹽酸吉西他濱)為主的化療後,中位生存期顯著增加了近5個月(p < 0.01);4.能精準識別出預後極差人群,該人群總體生存風險大幅增加了一倍以上。

圖2 生物標誌物的多中心臨床驗證。A圖為生物標誌物在三個獨立的臨床中心樣本中評估與預後的關聯;B圖為生物標誌物與臨床腫瘤指標(CA19-9)的預測性能比較;C圖為利用生物標誌物識別所區分的化療獲益和非獲益人群的預後分析。

該標誌物研究得到了863項目、國家自然科學基金重點項目等支持。目前正在進行試劑盒研製、臨床前瞻隊列研究,有望為實現胰腺癌術後精準診療、提升患者術後生存率帶來新的曙光。該成果也凸顯了人工智慧計算在發現腫瘤新標誌物方面的優勢,並為胰腺癌精準化療的網絡藥理學研究提供了重要示範。

清華大學自動化系長聘教授、信息國家研究中心李梢帶領課題組長期致力於從「生物網絡」這一系統性的角度來研究腫瘤發生發展機理及其生物標誌,闡釋中西醫藥的網絡藥理機制。課題組近期還在胃癌智能預警與極早期診療上取得突破性進展,成果入選2019年度中國生物信息學十大應用、中華中醫藥學會十大學術熱點。

論文連結:

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30142-0/fulltext

供稿:自動化系

編輯:李華山

審核:程曦

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