臨床報告表明，感染CoV-2與嗅覺和味覺障礙，包括嗅覺缺失有關。最近Harvard Medical School揭示了其機制！
雖然許多病毒（包括冠狀病毒）會因炎症反應而引起短暫的嗅覺變化，但據報導，至少在某些情況下，在沒有明顯的鼻腔炎症或鼻炎症狀的情況下，會出現與冠狀病毒相關的嗅覺缺失。
此外，從冠狀病毒相關的嗅覺缺失中恢復通常需要數周，而從典型的病毒後嗅覺缺失（通常是由嗅覺感覺神經元（OSN）的直接損傷引起）的恢復通常需要數月。
這些觀察結果表明，CoV-2可能通過不同於其他病毒的機制來處理氣味，儘管CoV-2改變氣味感知的具體方式仍然未知。
文中假設，識別易受CoV-2直接感染的特定細胞類型（如ACE2和TMPRSS2的表達）將有助於深入了解COVID-19改變嗅覺感受的可能機制。
鼻上皮分為呼吸上皮（RE）和嗅上皮（OE），其功能和細胞類型不同。鼻腔上皮細胞與呼吸道的上皮細胞是連續的，當空氣進入鼻子時，它被認為是溼潤的；主要的細胞類型包括基底細胞、纖毛細胞、分泌細胞（包括杯狀細胞）和刷狀/微血管細胞（圖1）。
圖1
相比之下，OE負責氣味檢測，因為它擁有成熟的OSN，這些OSN通過位於樹突纖毛上的受體與氣味相互作用。OSN由支持細胞支持，其作用是在結構上支持感覺神經元，吞噬和/或解毒潛在的損傷因子，並維持局部的鹽和水平衡；微絨毛細胞和分泌黏液的鮑曼腺細胞在維持OE穩態和功能方面也起著重要作用（圖1）。
此外，OE還含有球狀基底細胞（GBCs），後者主要負責正常上皮細胞更新過程中osn的再生，以及水平基底細胞（HBCs），後者在組織損傷時起到儲備幹細胞的作用。雖然在嚙齒類動物中已經進行了確定GBCs、HBCs及其後代之間譜系關係的研究，但成年人類嗅上皮中存在具有相似轉錄譜的基礎祖細胞群，這表明其與穩態和損傷反應機制密切相關。氣味信息通過OSN軸突從OE傳遞到大腦，這些軸突刺穿顱底的篩板，終止於嗅球（OB）。在OB內部，局部電路處理嗅覺信息，然後將其發送到更高的大腦中心（圖1）。
鼻腔矢狀面，呼吸上皮和嗅上皮呈彩色（左）。對於每種類型的上皮，解剖示意圖和已知的主要細胞類型如右圖所示。在大腦的嗅球（tan）中，來自嗅感覺神經元的軸突結合成腎小球，二尖瓣/簇狀細胞支配這些腎小球，並將嗅覺投射到下遊的嗅覺區域。腎小球也受球旁細胞的支配，其中一部分是多巴胺能的。
最近通過單細胞RNA測序分析（以下簡稱scSeq）證明，來自人類上呼吸道的細胞-包括鼻杯狀細胞和纖毛細胞-表達高水平的ACE2和TMPRSS2，這表明這些RE細胞類型可能在CoV-2感染期間作為病毒庫。然而，這些數據集中的分析樣本不包括任何OSN或支持細胞，表明這些實驗中的組織取樣不包括OE。
在這研究中，我們從嗅覺系統中查詢新的和以前發表的大量RNA序列和scSeq數據集，以了解與冠狀病毒進入有關的ACE2、TMRPSS2和其他基因的表達。發現，嗅球和嗅球中的非神經元細胞，包括支持細胞、幹細胞和血管周圍細胞，表達CoV-2進入相關轉錄物及其相關蛋白，這表明這些非神經元細胞類型的感染導致了COVID-19患者的嗅覺缺失。
在研究中，發現小鼠和人類樣本中的OE支持細胞、hbc和Bowman腺細胞亞群表達CoV-2受體ACE2和棘突蛋白蛋白酶TMPRSS2。
人類OE支持細胞表達這些基因的水平與在肺細胞中觀察到的水平相當。相比之下，沒有在成熟的osn中檢測到ACE2在轉錄或蛋白質水平上的表達。同樣，OB中的小鼠血管周細胞表達ACE2，而我們在OB神經元中沒有檢測到ACE2。因此，在COVID-19患者中，非神經元細胞型的原發感染可能是導致嗅覺缺失和相關嗅覺障礙的原因。
OE和OB中易受CoV-2感染的非神經元細胞類型的鑑定表明，COVID-19患者急性嗅覺喪失的四種可能的、非相互排斥的機制。
首先，鼻腔和球部的支持細胞和血管細胞的局部感染可引起顯著的炎症反應（包括細胞因子釋放），其下遊效應可阻斷有效的氣味傳導，或改變OSNs或OB神經元的功能（14，54）。第二，對支持細胞（負責局部水和離子平衡）的損害可能間接影響從OSN到大腦的信號傳導（55）。第三，在小鼠模型中，對支撐細胞和鮑曼腺細胞的損害會導致OSN死亡，進而導致嗅覺喪失（56）。最後，血管損傷可導致低灌注和炎症，導致OB功能改變。
儘管scSeq僅在OE細胞的一個子集中發現ACE2轉錄物，但這種低水平的觀察到的表達水平與在COVID-19患者中被CoV-2感染的呼吸細胞中觀察到的水平相匹配或更高。關鍵的是，小鼠的免疫染色顯示ACE2蛋白（幾乎）在背側OE的支持細胞中廣泛表達，儘管scSeq很少檢測到ACE2轉錄物。同樣，幾乎所有的血管周細胞也表達ACE2蛋白，儘管只有一小部分OB周細胞的ACE2轉錄物呈陽性。
雖然Ace2轉錄本比蛋白質更少見，但在細胞類型水平上有一個明確的一致性：在特定細胞類型中，ace2mrna的表達準確地預測了Ace2蛋白的存在，而Ace2轉錄陰性的細胞類型（包括osn）不表達Ace2蛋白。
這些觀察結果與最近在呼吸上皮中的發現一致，這表明scSeq大大低估了特定細胞類型中表達Ace2轉錄物的部分，但是通過更敏感的分析形式並沒有發現「新的」Ace2表達細胞類型。如果在小鼠OE中的發現轉化為人類（這是一個合理的可能性，因為兩個物種之間表達CoV-2細胞進入基因的嗅覺細胞類型精確匹配），那麼ACE2蛋白很可能在人類支持細胞的一個重要亞群中表達。因此，在人的上皮細胞中可能存在許多可用於CoV-2感染的嗅覺支持細胞，而這些細胞反過來又可招募瀰漫性炎症過程。然而，OE的損傷仍有可能是由更有限的細胞感染引起的。例如，SDAV冠狀病毒感染大鼠的支持細胞亞群最終導致OE整體結構的破壞，這表明局灶性冠狀病毒感染可能足以造成瀰漫性上皮損傷。
觀察到，損傷後被激活的hbc表達Ace2的水平高於靜息幹細胞。CoV2誘導的嗅覺缺失的自然史現在才被定義；雖然許多患者的嗅覺恢復時間在幾周內已經有報導，但仍不清楚在一部分患者中，嗅覺障礙是持久的還是永久的。雖然幹細胞感染本身不太可能導致急性嗅覺缺陷，但在COVID-19相關嗅覺缺失持續存在的情況下，CoV-2感染幹細胞的能力可能發揮重要作用，在這種情況下，幹細胞的感染會隨著時間的推移抑制OE的再生和修復。
兩名失氧COVID-19患者出現了fMRI確定的兩個OBs的高強度，在嗅覺消失後恢復正常，至少在一些病例中與中樞受累一致。許多病毒，包括冠狀病毒，已經被證明從鼻上皮通過篩板傳播，感染OB；這種形式的中樞感染被認為可以調解嗅覺缺陷，即使在沒有持久的OE損傷的情況下。
嚙齒類冠狀病毒MHV從鼻子傳播到球，即使嚙齒類動物的OSN不表達主要MHV受體Ceacam1，這表明鼻黏膜中的COV可以通過獨立於感覺神經軸突運輸的機制到達大腦；有趣的是，OB多巴胺能球旁細胞表達Ceacam1（圖7E），可能支持MHV瞄準燈泡和改變氣味感知的能力。
儘管SARS冠狀病毒在異位表達人ACE2（65）的轉基因小鼠模型中感染OB，但在這些和最近開發的表達人類ACE2的小鼠模型中觀察到CoV-2在多大程度上相似的結果尚不清楚。一種推測的可能性是，用CoV-2感染的細胞局部接種OE，可能會通過OB和組成CN I的OSN軸突之間共享的血管供應，導致病毒離子從鼻到球的OSN非依賴性轉移，有理由推斷cni中的血管周細胞也表達ACE2，這表明CoV-2可能是通過鼻子進入大腦的。
考慮到小鼠OB神經元中ACE2的缺失以及ACE2在OB周細胞中的幾乎普遍表達，我們推測COVID-19中的任何中樞嗅覺功能障礙都是由周細胞局部炎症引起的繼發性後果，或是對來自較遠來源的擴散因子的反應。
多項免疫染色研究顯示，人腦中的ACE2蛋白主要或僅在血管系統中表達（並在周細胞內特異表達），許多與CoV-2感染相關的神經症狀如中風或意識改變與潛在的血管病變相一致。
此外，迄今為止，人類腦脊液樣本還沒有發現CoV-2rna，人類患者的屍檢發現，在取樣器官中，大腦中的CoV-2含量最低。另一方面，許多其他研究表明，ACE2可能在人類神經元和膠質細胞中表達。此外，最近兩項對表達人類ACE2的小鼠模型的研究發現，鼻腔接種後，大腦中存在CoV-2，儘管這兩項研究都沒有明確質疑OB；這項工作與非人靈長類動物COVID-19模型的結果相反，其中鼻腔感染不會導致大腦中出現可識別的CoV-2抗原。需要進一步的工作來解決這些不一致的問題，並最終確定ACE2蛋白和CoV2感染細胞在人類OB和大腦中的分布。
然而，也有有幾條警告削弱了這些的結論。儘管目前的數據表明，ACE2是體內CoV-2最有可能的受體，但也有可能（儘管尚未證明）其他分子（如BSG）可使CoV-2獨立於ACE2進入。
最近有報導稱，ACE2的低水平表達可支持CoV-2細胞進入；因此，在該研究的檢測水平以下的ACE2表達有可能使明顯ACE2陰性細胞類型的CoV-2感染。
同時，還提出嗅覺系統的損害可能是由於原發性感染或繼發性炎症；感染CoV-2的細胞可能與不表達ACE2的細胞形成合胞體。這種機制可能會損害鄰近受感染細胞的神經元。
最後，最近有報導說炎症可以誘導人細胞ACE2的表達。因此，對ACE2表達的研究，以及其他最近的報告表明ACE2在OE支持細胞和幹細胞中表達，而不是神經元，可能不足以代表CoV-2感染條件下表達ACE2的細胞類型。
COVID-19相關嗅覺缺失的任何合理的病理生理學機制都必須解釋與地方性病毒相關的嗅覺障礙的高外顯率、嗅覺喪失的明顯突然性（可先於其他症狀的發展）和許多患者的短暫性功能障礙；確定COVID-19介導的嗅覺缺失的疾病機制還需要進一步的研究。
儘管如此，在OE和OB表達的分子中鑑定出與CoV-2進入有關的細胞，為將來的研究指明了一條道路。
最近有點關注新冠病毒！