既能懷胎又能產睪丸素！Science揭示「雌雄同體」進化起源

2020-10-15 MedPeer

伊比利亞鼴鼠

如果說有什麼動物最懂得「戰壕」戰，那非鼴鼠莫屬。面對敵人，沒有時間寒暄，沒有地方可藏，只有戰鬥是最重要的。

鼴鼠是一種比較特殊的動物，它們在極端的棲息地中遊蕩。作為在地球深處挖洞的哺乳動物，它們的前爪已經進化出一隻額外的「手指」和異常強壯的肌肉。更重要的是，為了幫助雌性鼴鼠在這個殘酷的世界中戰鬥，進化還賦予了它們獨一無二的「超能力」——擁有睪丸組織。這樣一來，雌性鼴鼠在保持生育能力的同時還能產生雄性激素。因此，它們成了「雙性戰士」，在分類上是兩性間性（卵睪體）。

北京時間10月10日，發表在《Science》上的一篇新研究中，由馬克斯普朗克分子遺傳學研究所（MPIMG）領導的國際研究團隊對這種令人著迷的生物學現象是如何發生的有了更好的理解。該研究揭示了基因修飾對這一獨特發育現象所做的貢獻。

https://science.sciencemag.org/content/370/6513/208

該研究通訊作者、MPIMG的遺傳學家Stefan Mundlos說：「自達爾文以來，人們普遍認為，生物體的不同外觀是遺傳結構逐漸變化的結果，遺傳結構不斷傳給後代，但是DNA變化及其在生物外觀中的具體表現是如何聯繫在一起的，正是我們想了解的。」

就像一個典型的哺乳動物卵巢一樣，雌性鼴鼠的卵細胞釋放卵子進行受精，但卵巢的一側恰好有一塊睪丸組織。

雖然它們的睪丸組織不能製造精子細胞，但它確實有一種被稱為Leydig細胞（睪丸間質細胞）的細胞，可以大量生產雄性激素。

通常，哺乳動物睪丸組織的發育依賴於Y染色體上的一個基因，並在發育早期加速睪丸激素分泌。缺少Y染色體會使胚胎更難啟動產生睪丸的一系列事件。但是，雌性鼴鼠有兩條X染色體，而不是一條X和一條Y染色體，它是如何發育成「雌雄同體」這件事一直是個謎。

在這項新研究中，研究人員用了一種系統基因組學策略，首次對伊比利亞鼴鼠（Talpa occidentalis）的基因組進行了完全測序。此外，他們還研究了細胞內基因組的三維結構。在細胞核中，基因及其相關的控制序列形成了調控域，由經常參與相互作用的DNA片段區域組成。

Mundlos說：「我們假設在鼴鼠中，不僅基因本身發生了變化，尤其是屬於這些基因的調控區域也發生了變化。」

研究人員表示，在鼴鼠的進化過程中，不僅DNA的單個字母發生了變化，而且基因組的較大部分也發生了變化。如果DNA片段從一個位置移動到另一個位置，就會出現全新的或重組的調控域，從而激活新的基因，增強或減弱它們的表達。

該研究共同通訊作者、MPIMG遺傳學家Darío Lupiánez說：「哺乳動物的性發育是複雜的，但我們對這一過程是如何發生的有了一定的認識。在某種程度上，性發育通常是朝著非此即彼的方向發展的，即不是雄性就是雌性。我們想知道進化是如何調節這一系列發育事件的，使我們在鼴鼠身上看到的雙性特徵成為可能。」

事實上，當將該基因組與其他動物和人類的基因組進行比較時，研究團隊發現在一個已知與睪丸發育有關的區域中有一個倒置的基因組片段。它導致額外的DNA片段被包含在FGF9基因的調控域中，重組了對該基因的調控。

該研究的第一作者、MPIMG以及Charite醫學遺傳學和人類遺傳學研究所的科學家Francisca Martinez Real博士解釋道：「這種變化除了與雌性的卵巢組織有關外，還與睪丸組織的發育有關。」

研究人員還發現了負責產生雄性激素基因組區域的三倍體，更具體地說是雄激素產生基因CYP17A1。

Real說：「三倍體增加了基因的調控序列，最終導致雌性鼴鼠的『卵睪』中產生更多的睪丸激素。」

由於這種領地性很強的鼴鼠不能留在實驗室裡，這對研究團隊的工作構成了極大挑戰。

Lupianez說：「我們必須在野外對野生鼴鼠進行所有的研究。」

於是，他們花了幾個月的時間在西班牙南部收集實驗樣本。這樣一來因禍得福，使他們的研究結果不僅適用於實驗動物，並將這一知識擴展到了野生動物身上。

研究團隊通過建立小鼠模型，模擬在鼴鼠中觀察到的基因組變化證明了這兩個基因組突變實際上是雌性鼴鼠特殊性別性狀的原因。在這些轉基因小鼠中，雌性小鼠的雄激素水平與正常雄性小鼠一樣高。它們也明顯比普通雌性小鼠更加強壯。

Lupiáñez說：「我們的發現是一個很好的例子，說明了基因組的三維結構對進化的重要性。大自然利用現有的發育基因工具箱，僅僅重新排列了它們，就創造出一種像中間性這樣的特徵。而且在這個過程中，其他器官系統和發育不受影響。」

Mundlos說：「從歷史上看，中間性這個詞引起了相當大的爭議，無論過去還是現在都有這種趨勢，將兩性間性的表型描述為病理狀態。我們的研究強調了性發育的複雜性，以及這一過程如何導致廣泛的中間性表現，這些表現是自然變異的結果。」

就像對於雌性鼴鼠來說，雌雄同體的進化才是生存的必勝法則。

這項研究強調了綜合方法如何揭示基因組變異的表型影響。

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