大多數非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）藥物療法的作用機制是抗代謝、抗炎和抗纖維化，而與腸道通透性無關。
魯比前列酮（Lubiprostone）是前列腺素E1的前列腺素代謝產物衍生的一種雙環脂肪酸化合物，是2型氯離子通道激活劑，可導致氯離子外流到胃腸道，最終促進腸液分泌，通常用於治療慢性特發性便秘和伴有便秘的腸易激症候群。
然而，該藥物對腸黏膜可能存在其他作用方式，或能成為治療NAFLD的一種選擇。
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研究簡介
這項研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期研究，於8月14日發表在《柳葉刀胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology，影響因子 14.789）雜誌上。
在先前魯比前列酮相關動物研究的基礎上，該藥物可能通過抑制腸道通透性來預防腸源性內毒素引起的過度炎症和纖維化。但目前魯比前列酮對NAFLD的影響，在臨床試驗中尚未得到評估。該研究旨在通過降低腸道通透性，來評估魯比前列酮治療NAFLD便秘患者的有效性和安全性。
納入標準
年齡為20-85歲；無習慣性飲酒（即男性飲酒量≤30g/天，女性飲酒量≤20g/天）；肝臟脂肪含量≥5.2%；脂肪變性分級≥1；肝臟硬度≤6.7 kPa；、纖維化階段
排除標準
與NAFLD無關的急性或慢性肝病；C型肝炎、B型肝炎、自身免疫性肝炎或藥物誘導的脂肪性肝炎；任何心血管事件或活動性心血管疾病的證據；糖尿病和胰島素治療。
研究終點
主要終點：12周時，魯比前列酮治療後與安慰劑相比，ALT水平的絕對變化。
次要終點：從不良事件、治療中斷率、臨床實驗室檢查、體格檢查和生命體徵等方面評估魯比前列酮的安全性和耐受性。乳果糖/甘露醇排洩比率（LMR）、血液內毒素活性、肝臟脂肪含量、肝臟硬度、腸道菌群、肝酶和標記物、脂質、炎症標誌物、纖維化標誌物、糖尿病標誌物和體重指數的絕對變化。
第三終點：腎功能、大便形態和健康相關生活質量（HRQOL）。
研究結果
經篩選，在2017年3月24日~2018年4月3日間，最終納入150名患者，將其隨機分配到治療組，其中55名患者接受24μg魯比前列酮治療（以下簡稱高劑量組），50名患者接受12μg魯比前列酮治療（以下簡稱低劑量組），45名患者接受安慰劑治療（以下簡稱安慰劑組）。低劑量組的3名患者和安慰劑組的2名患者因個人因素在治療啟動前退出。
圖1 試驗概況
最終，150名患者被納入療效分析，145名患者被納入安全性分析。主要研究結果如下：
療效分析
從基線時到12周的ALT絕對水平：高劑量組（平均差 13 U/L[標準差 19]）比安慰劑組（1 U/L[24]；平均差 15 U/L [95%CI 23 ~ 6]，p=0.0007），低劑量組（ 12 U/L[標準差 21]）比安慰劑組（平均差 13 U/L[ 22~ 5]，p=0.0023）。
圖2 ITT人群中肝功能隨時間的變化（ALT=丙氨酸轉氨酶，AST=天冬氨酸轉氨酶，EOT=治療結束，GGT=γ-穀氨醯轉肽酶，ITT=意向治療。*p
儘管高劑量組和低劑量組的ALT降低程度大於安慰劑組，但LMR無效組的ALT無明顯變化。各組從基線時到第12周的ALT水平的降低在高基線LMR患者（即LMR>0.02）中高於低基線LMR患者（即LMR
圖3 從基線時到第12周，LMR有效和LMR無效的ALT、AST、GGT、肝脂肪含量和內毒素活性測定的絕對變化
*LMR有效患者是指通過治療後，與基線相比LMR絕對值為負的患者。中斷治療定義為口服用藥依從性低於80%。
與安慰劑組相比，魯比前列酮組肝臟脂肪含量下降程度更大。事後分析表明，從基線檢查到第12周，兩組接受魯比前列酮的患者的肝臟脂肪含量相對降低程度高於安慰劑組。
圖3 肝臟脂肪含量，次要終結點分析中未包含缺失數據。（A） 從基線時到第12周，接受魯比前列酮或安慰劑治療的患者肝臟脂肪含量的絕對變化。（B） 從基線時到第12周，接受魯比前列酮或安慰劑治療的患者肝臟脂肪含量的相對變化。（C） 在接受魯比前列酮或安慰劑後，肝臟脂肪含量降低2%的患者比例。用最小二乘法表示的絕對和相對變化值。LFC=肝臟脂肪含量。
安全性分析
145名患者中，有24名（17%）報告了至少一次不良事件，6名（4%）發生嚴重不良事件。4例（7%）患者因治療相關的不良事件而停藥，均為高劑量組。研究期間未發生危及生命的事件或與治療相關的死亡。
在高劑量組中，18名（33%）患者出現至少一次不良事件；在低劑量組中，有3名（6%）和安慰劑組43名患者中有3名（7%）出現至少一次不良事件。
最常見的不良事件是腹瀉。高劑量組有17例（31%），低劑量組有3例（6%），安慰劑組無一例。
研究啟示
NAFLD是一種異質性疾病，儘管NAFLD當前的治療選擇基於抗代謝，抗炎和抗纖維化機制，但每種單一療法的療效均很低，其病理生理學的複雜性允許使用潛在可行的治療靶標。此項研究是一項機制驗證性研究，旨在研究腸通透性作為NAFLD便秘患者潛在新型治療靶點。
研究表明，通過降低腸通透性的增加可以改善NASH發病機理。每日服用魯比前列酮通常具有良好的耐受性，並改善了主要終點（ALT水平的絕對變化），LMR的絕對變化以及其他參數（AST，GGT，內毒素血症和肝脂肪含量），這些改善與腸內通透性降低導致血液內毒素水平降低有關。
腸源性內毒素是NASH炎症和纖維化的重要因素。先前報告稱，對內毒素的高反應性通過瘦素途徑在NAFLD疾病進展中起重要作用。NAFLD患者內毒素血症是肝炎的有效誘因，導致NAFLD疾病進展，腸通透性增加導致內毒素水平升高。因此，增加腸道通透性可能代表NASH的一種新型治療方法。有必要進一步研究，以更好地確定魯比前列酮對非便秘型非酒精性脂肪肝患者的療效和耐受性。
文獻索引：Takaomi Kessoku, Kento Imajo, Takashi Kobayashi, et al. Lubiprostone in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Published on August 14, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30216-8