感到疲憊？乏力？食欲不振？容易流血？皮膚發癢？腿腫？體重減輕？...這些有可能是慢性肝病的信號，慢性肝病是一個主要的健康問題，它可以發展為肝硬化和肝癌。
肝病按照病因劃分，常見的有如下幾大類：
無論病因如何，肝病如果沒有得到有效管理控制，進展的常見終末階段是肝硬化。
肝硬化可導致失代償和肝細胞癌的發展。
發病率
目前由於疫苗接種計劃和有效抗病毒治療不斷發展，B肝和C肝肝硬化的發病率正在下降，但由於以下兩個原因導致另兩種肝病發病率不斷上升：
1、肥胖，導致非酒精性脂肪肝的發病率增加
2、飲酒，導致酒精性肝病的發病率增加。
本文帶你詳細了解肝病與腸道菌群：
01
肝臟與腸道菌群
肝臟也是膽汁產生的場所，在腸肝循環中具有重要作用。
肝臟，作為第一個接觸微生物產物進入門靜脈循環的器官，可能受到腸道微生物群及其變化的多種影響。腸道微生物群的成分或代謝物通過各種機制與肝臟相互作用。
肝臟中產生的膽汁酸（如膽酸和鵝去氧膽酸）與葡萄糖醛酸酶結合。一旦分泌到十二指腸腸腔，腸道菌群代謝和解共軛，產生尿膽原（排洩）和初級膽汁酸被吸收和循環。膽汁酸還通過內在的微生物調節活動來控制和影響菌群。
Jones R M,et al.,Annual Review,2020
註：MAMPs——微生物相關分子模式；PRR——模式識別受體
肝臟位於體循環和來自腸道吸收活動的大量外源性分子和微生物相關分子模式(MAMPs)之間的界面。
微生物產生的代謝物會隨著微生物群的組成而變化；它們沿著門靜脈分流並引發多種信號通路的激活。MAMP暴露過多會導致炎症。
02
肝硬化前期微生物群有什麼樣的變化？
肝硬化前期腸道菌群總體變化：
整體多樣性減少，厚壁菌門減少，擬桿菌門和變形菌門增加。
在三種類型的肝炎中，肝硬化前期微生物參與非酒精性脂肪肝病和酒精相關性肝病的證據相對更為有力。
非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種以肝細胞內脂質（主要是甘油三酯）的微泡或大泡狀積聚為特徵的肝病，並伴有不同程度的炎症浸潤。
在非酒精性脂肪性肝病中，研究人員發現糞便、血液和肝活檢中的致病菌（如腸桿菌科和大腸桿菌）的相對豐度增加。隨著病原菌數量的增加和厚壁菌門數量的減少，菌群失調。
酒精性肝病
長期攝入酒精可導致人類和動物模型中菌群結構的變化，腸道通透性增加，隨著持續的酒精濫用，致病菌的多樣性進一步減少，相對豐度增加，如腸桿菌科和腸球菌科。
在小鼠中，乙醇可以降低腸道屏障功能，並允許增加局部炎症。從機理上講，乙醇也能抑制抗微生物凝集素的表達，在慢性乙醇消耗模型中，無Reg3β和Reg3γ的小鼠表現出增加的細菌移位和NASH的發生。這些發現表明乙醇可能介導了肝臟潛在的促炎性刺激，有多個長期後遺症。
儘管肝硬化的病因可能有所不同，但在肝病的末期，微生物群與肝臟的相互作用在很大程度上與病因無關。也就是說無論哪種都可能發展為肝硬化。
03
肝硬化失代償期微生物群
前面我們知道，肝炎如果不能得到有效控制，久而久之會對肝造成永久性損傷，也就是肝硬化。肝硬化又分為兩種，一種是代償性肝硬化，一種是失代償肝硬化。
代償性肝硬化雖然肝功能減退，但機體仍能正常運行。
失代償性肝硬化指肝硬化發展到一定程度，出現肝功能衰竭，可能出現嚴重併發症，如腎功能衰竭、靜脈曲張出血和肝性腦病等。
肝硬化患者最初沒有症狀，等到了肝硬化失代償（定義為腹水、肝性腦病、黃疸和/或胃腸道出血），就是肝硬化過程中的轉折點。
肝硬化失代償期會發生什麼？
代償性肝硬化患者可能會保持多年穩定，死亡率非常低，每年< 1%。然而，在第一次住院治療後，35%的患者將在28天內出現後續的失代償，需要頻繁入院。肝硬化急性失代償可導致慢加急性肝衰竭(ACLF)。
註：慢加急性肝衰竭是一種症候群，以一個或多個主要器官或系統（肝、腎、腦、凝血、循環或呼吸）衰竭為特徵。
慢加急性肝衰竭是失代償性肝硬化的主要死亡原因。他們的慢加急性肝衰竭(ACLF)的中位時間為2-3年，死亡率每年約為10%。
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
每次失代償後，慢加急性肝衰竭在28天內的發展約為30%，在此階段死亡率在28天內攀升至40%。這些器官衰竭患者通常在重症監護室接受治療，肝移植是唯一的治療方法。
腸道菌群如何影響肝硬化失代償？
肝硬化中微生物群-腸道-肝臟相互作用
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
肝硬化發展過程中腸道微生物群的變化在很大程度上歸因於腸道微生物群組成及其產物，產物可能具有致病作用。短鏈脂肪酸(SCFAs)、次級膽汁酸和色氨酸衍生物增加，而粘液蛋白的變化、功能失調的緊密連接和抗菌肽的減少促進了微生物組成分和/或其代謝物(病原體相關分子模式(PAMPs))跨腸屏障的移位。
接下來，就腸道菌群與腸道屏障， 病變肝臟的相互作用， 菌群代謝產物與轉運， 門靜脈高壓和酒精的作用這4個方面展開討論。
1. 與腸道屏障相互作用
腸漏：
一個不正常的微生物群可以影響腸道上皮屏障，並導致內容物從腸道到肝臟和其他地方難以控制的轉移。這種腸上皮屏障的損傷被稱為漏腸。
在肝臟疾病期間，由於肝腸循環、腸道炎症和門脈高壓的改變，宿主生理和腸道完整性發生重大變化。與此同時，腸道微生物組和肝臟之間的串擾也發生了重大變化：
腸道中的宿主黏膜蛋白和通路(例如FXR信號)被腸道微生物群代謝物(例如短鏈脂肪酸)改變，並可能導致肝臟損傷;
肝臟疾病進展引起的腸道內化變化可能會影響腸道屏障，促進腸道炎症，降低抑菌肽；
而腸道相關淋巴組織可能通過驅動腸道炎症，從而增加腸屏障的通透性參與腸屏障的功能障礙
由於穿過腸道上皮屏障的細菌成分會引發免疫反應，因此腸道滲漏被認為會增加慢性全身炎症。例如，在肝病患者，尤其是肝硬化患者中，細菌細胞壁脂多糖（LPS）水平升高，也被稱為內毒素血症。
2018年的一項研究表明，從失代償期肝硬化患者的循環血和其他「無菌」隔室中分離出的細菌是可行的，這表明即使是活的細菌也可以在失代償期肝硬化期間通過腸屏障轉位。
2. 與病變肝臟的相互作用
從失代償到慢加急性肝衰竭的進展與全身炎症的廣泛激活有關，影響許多細胞因子和炎症系統。
釋放危險相關的分子模式來促進失代償和炎症
慢加急性肝衰竭的發展，不同衰竭器官的死亡細胞和細胞外基質的重塑，特別是在肝臟，都通過釋放危險相關的分子模式來促進失代償和炎症，最終可能是慢加急性肝衰竭發展的先決條件。
這種聯繫在B肝病毒引起的肝硬化和/或慢加急性肝衰竭患者中尤其常見。慢性B肝病毒的再激活可能導致肝損傷，從而釋放危險相關的分子模式，進而導致器官衰竭和慢加急性肝衰竭。
在慢性肝病和肝硬化患者中，A肝病毒和戊肝病毒重疊感染也可能誘發慢加急性肝衰竭。
對病原體相關分子模式的免疫反應導致器官功能障礙
另一方面，這種炎症的爆發是由微生物或其成分的轉移引起的，也稱為病原體相關分子模式。對病原體相關分子模式的免疫反應可能在免疫病理學過程中導致器官功能障礙，在這種過程中，免疫反應會導致感染造成損害。
炎症標誌物水平升高
血漿中全身性炎症標誌物(如IL-8或IL-6)水平升高，無論是否有明顯的細菌感染，都與肝硬化和慢加急性肝衰竭的急性失代償有關。新的數據強化了改變後的腸道微生物群和慢加急性肝衰竭之間的聯繫。
血漿代謝物特徵
除了腸道菌群衍生代謝物與慢加急性肝衰竭發展之間的關聯之外，血漿代謝物特徵(可能也來自腸道菌群)也與全身炎症和慢加急性肝衰竭密切相關。
這些發現可能解釋了為什麼腸道微生物群的改變和細菌易位的增加可能為不同器官的免疫病理發展為器官衰竭，加重全身炎症和誘導ACLF的環境。
酒精性肝病
2019年研究表明，B肝病毒相關ACLF患者的循環細菌DNA顯著增加，並與炎症標記物（如CXCL10，一種已知的趨化因子）相關，在非B肝病毒病因中也與ACLF相關，尤其是酒精性肝硬化。
另外，在急性酒精性肝炎（ACLF的一個亞型）中，研究表明，與沒有這種特殊菌株的患者相比，具有一種產生細胞溶血素的腸球菌菌株的患者具有極高的死亡率（180天內的死亡率分別為89%和3.8%）。
我們知道，急性酒精性肝炎與微生物變化密切相關，這可能決定患者的臨床特徵及其結果。在幾乎一半的急性酒精性肝炎患者中，失代償和慢加急性肝衰竭都會發生，但沒有任何可識別的促發事件，這表明這與內源性機制有關（例如，門靜脈高壓症或細菌易位）。
3. 門靜脈高壓症和酒精的作用
即使肝硬化的門靜脈高壓症得到有效治療，例如通過放置經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）支架，許多患者仍出現進一步失代償和ACLF（2年內約47%），尤其是由於全身炎症和隨後的器官衰竭。
此外，與肝靜脈、右心房和外周靜脈血相比，腹水的存在決定了門靜脈循環微生物群的組成（腹水：一種失代償的指標），以及與炎症標記物和ACLF的發生相關的特定循環微生物群。
然而，應該指出的是，TIPS支架本身可能會加重高動力循環，從而導致內毒素水平的增加。從長遠來看，TIPS支架降低了失代償率，可能主要是由於這些肝硬化患者腹水的發生率降低。
失代償性肝硬化和ACLF先於酒精性肝硬化發生。這一發現可能很重要，不僅因為酒精是失代償期肝硬化最常見的病因，而且可能是由於酒精本身對腸道微生物群和腸屏障功能的直接影響。
在健康個體和動物模型中，已經證明急性酗酒會增加循環中的內毒素和細菌DNA水平。
酒精顯著改變腸道微生物群的組成，降低擬桿菌的相對豐度，增加變形菌。
它的代謝物，特別是乙醛，可以破壞腸道上皮細胞的緊密連接，導致腸道滲漏，促進細菌和真菌的易位，這兩者都可能與肝硬化的進展有關。
在不同病因的肝硬化（例如，非酒精性脂肪性肝炎或B型肝炎引起的肝硬化）中也觀察到微生物群組成的改變以及腸道的滲漏。
4. 微生物代謝產物和轉運
肝硬化發展過程中腸道微生物群的變化在很大程度上不僅歸因於腸道微生物群的組成，還歸因於其產物，這些產物可能具有致病作用。
一項研究表明，在肝硬化向失代償和ACLF發展的過程中，血液代謝物特徵明顯改變。
針對903人的大規模研究為某些強預測代謝物模式的微生物起源帶來了重要的見解，但很難對這些發現作出有力的陳述。
另一項對602名患者進行的研究表明，微生物群衍生代謝物與ACLF的存在有關。其他微生物成分，如次級膽汁酸、短鏈脂肪酸和色氨酸代謝物也在肝硬化中發生較大變化，與疾病的進展有關。尤其是，膽汁酸通過下調FXR受體來改變腸道屏障功能，這為臨床FXR激動劑已經可用提供了新的治療機會。
間接證據表明腸道微生物群可能會影響肝硬化的預後。
首先，研究表明，使用非選擇性β受體阻滯劑（一種預防肝硬化失代償的常用方法）治療可改善腸道屏障，減少腸道轉運時間，從而降低肝硬化患者細菌轉移的可能性。
第二，在靜脈曲張破裂出血期間或作為失代償期肝硬化的長期預防措施，抗生素治療是一種推薦的治療方法，因為它可以改善結果，其機制可能與減少細菌移位有關。
儘管這一觀點尚未得到確鑿的證實，但我們知道，一種特定的微生物組表型（所謂的腸型）會導致肝功能的病理改變，並且考慮到微生物群中存在著廣泛的成員，如真菌或病毒，微生物組標誌物可能是非常有用的臨床工具，以確定有失代償和ACLF風險的患者。
04
腸道菌群作為生物標誌物
腸道微生物群可以作為疾病進展、嚴重程度和治療反應的生物標誌物。
不同肝病的菌群特徵
肝硬化：
瘤胃菌科、毛螺菌科與其他菌（包括腸桿菌科和擬桿菌科）進行比較，菌群比率失調。隨著ACLF的發展，肝硬化菌群失調比率惡化。
該研究表明，肝硬化患者的菌群比率失調
對129名患者的研究顯示，毛螺菌科減少，巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)的豐度可以預測死亡率。
其他研究也提供了證據，表明特定的微生物組群特徵可以區分肝硬化和健康對照組，並且微生物組的變化可能能夠監測病情的嚴重程度和進展情況。
一組45例肝移植受者中，肝移植改變了腸道菌群，使微生物多樣性增加，原生細菌增加(如毛螺菌科)，潛在致病菌減少(如腸桿菌科)。
該研究強調了患病的肝臟會影響腸道菌群。
肝硬化和慢加急性肝衰竭：
慢加急性肝衰竭和肝硬化的腸道微生物群特徵
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
中國肝硬化患者宏基因組全關聯研究(MWAS)顯示，與健康個體相比，肝硬化腸道菌群組成有大於34個顯著差異的菌群。肝硬化患者中韋榮球菌屬和鏈球菌增多，而產丁酸共生菌包括Faecalibacterium prausnitzii 和 Coprococcus comes減少。（下表）
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
肝細胞癌（HCC）
持續的肝損傷和再生促進了肝細胞癌的發生，它是全球癌症死亡的第三大原因。
肝細胞癌HCC與腸道大腸桿菌過度生長有關，患者微生物群多樣性增加，與產丁酸菌屬(如Alistipes)減少有關，而致病性產脂多糖菌(如克雷伯氏菌)增加。
在與非酒精性脂肪性肝病相關的HCC，一項來自義大利的研究注意到擬桿菌和瘤胃球菌科增加，雙歧桿菌減少。
不同部位菌群功能
腸道菌群：
從門診病人的角度來看，腸道菌群可以證明是預測入院，MHE和晚期纖維化患者的有用工具。
一項針對NAFLD肝硬化的研究發現，糞便微生物分析中的27種細菌特徵以及年齡，性別和體重指數（BMI）可預測NAFLD肝硬化。
晚期纖維化是NAFLD死亡率的重要預測指標，可以從糞便菌群中推斷出纖維化，以幫助識別高危人群。
鑑於失代償性肝硬化中存在預測的失調模式，因此將CDR（肝硬化失調率-毛螺菌科+瘤胃菌科+韋榮氏菌科/腸桿菌科+擬桿菌科）視為預測失代償風險的工具（適用於所有常見的CLD病因）較低的分數預示結果較差，並且具有較強的預測價值。
糞便菌群也可以用來預測誰會在90天內再次入院和急性肝性腦病復發，因為急性肝性腦病和其他失代償的糞便菌群有所不同。
唾液菌群：
唾液菌群失調比率是一種簡單實用的臨床工具(Lachnospiraceae + Ruminococcaceae + Veillonellaceae/ Streptococcaceae)，可以預測有和無肝性腦病的失代謝性肝硬化患者90天的入院情況。
其他部位菌群：
一些研究表明，糞便微生物群和結腸黏膜相關微生物群是不同的。事實上，迴腸、空腸和十二指腸黏膜樣本或抽吸物的微生物群是不同的，它們可能對肝硬化具有重要的預後能力，主要表現為肝性腦病。然而，這些樣本並不容易獲得，而且很難將其作為生物標誌物進行常規的護理點採集。
微生物工具的潛力
需要進一步的研究才能使人信服結論：患者在不同的條件和疾病下，它們的腸道微生物群既表現出疾病特異性的變化，也表現出非特異性的共同反應。因此，在其作為生物標誌物的潛力得以實現之前，確定強有力的疾病特異性腸道菌群特徵至關重要。
生物標誌物和基於微生物的工具的潛力
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
要更準確地估計疾病對腸道微生物群的影響程度，就需要從世界各地獲得強有力的大規模縱向數據，同時考慮各種混雜因素。理解和解釋其他相關的混雜因素將使我們更接近以微生物組為基礎的肝硬化生物標誌物。
微生物組的整體觀點，包括微生物基因表達和微生物衍生的代謝物或蛋白質，可能導致更準確和全面的生物標誌物，類似於整合宿主遺傳學與基因表達和表觀遺傳學時的強大疾病關聯。這種包含宿主-微生物全生物的整體觀點也可能支持診斷、分層和治療的個體化，並可能開創全生物群關聯研究的新時代，擴大宏基因組全關聯研究領域。
05
腸道微生物群如何影響腦功能：腸-肝-腦軸
我們知道，即使在沒有肝病的情況下，微生物組也在調節情緒和潛在的認知中發揮作用。慢性肝病患者的腦功能改變是腸-肝-腦軸的結果，甚至在肝硬化之前就可以影響病程。
酒精使用障礙（AUD）
一項關於酒精使用障礙（AUD）患者腸-肝-腦軸的重要研究發現，抑鬱、焦慮和酒精渴求與腸通透性增加相關，即使在戒酒後，腸通透性高的患者仍然存在抑鬱、焦慮和酗酒。
最近發表的一篇關於AUD中這一軸的操縱的文章顯示，對於AUD患者，在糞菌移植後，這些渴望、消費和長期的與AUD相關的住院治療可能會降低。
肝性腦病
肝硬化中普遍存在的認知功能障礙是一種記憶障礙型，稱為輕度或隱性肝性腦病。這可以發展為明顯的肝性腦病，表現為嗜睡，迷失方向，暈眩和昏迷。
肝性腦病是腸肝軸中與微生物組相關的經典併發症，是全身性內毒素血症和炎症的結果，最終加重了神經炎症，而神經炎症是支撐肝性腦病發病機理的重要因素。
多年來，氨被認為是肝性腦病發病的關鍵，但後來發現全身炎症對於氨發揮其神經毒性作用是必不可少的。越來越多地描述了特定微生物群在肝性腦病和全身性炎症（包括性別影響）進程中的作用。在小鼠中，發現腸道微生物組是肝性腦病所特有的全身性炎症和神經炎症所必需的。
輕度肝性腦病和PTSD
在臨床上，輕度肝性腦病需要專門的認知測試，例如心理計量學肝性腦病評分（PHES），抑制性對照測試，腦卒中診斷等。但這些測試最好在專門的環境中進行，並且需要專業知識。
輕度肝性腦病（MHE）和創傷後應激障礙（PTSD）腸道菌群之間也存在協同作用，與其他人相比，PTSD患者的菌群失調更為嚴重。PTSD，酒精濫用和肝硬化常常並存。微生物變化可能有助於將MHE與PTSD區別開來，並且可以幫助我們定義較新的療法。
老年腸道-肝-腦軸改變
利用腸腦軸的主要挑戰是老年人群（慢性肝病患者）。老年人患者的致病菌往往更具致病性，隨著合併症，住院和抗生素暴露於更大的革蘭氏陰性病原體中，病情惡化。
與類似的老年非肝硬化對照組相比，年齡較大（> 65歲）的肝硬化患者往往會改變腸道-肝-腦軸，從而增加炎症並損害記憶的認知能力。在相關網絡分析的研究中，更重要的是，在老年肝硬化和非肝硬化組中也發現了類似的模式，這表明老年患者已經具有潛在的腸腦軸改變。
這對肝移植具有重要意義，因為儘管進行了肝移植，但與年齡相關的腸腦軸變化仍可能持續。人口老齡化往往會導致多種其他合併症和精神疾病，需要額外的照顧以確保最佳的移植後效果。
06
基於微生物群的肝硬化療法
針對肝硬化腸道微生物群的策略
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
通過治療（部分成立和部分試驗）調節腸道微生物群可能改善肝硬化患者的預後，而微生物組生物標誌物可能反映對這些治療的反應。下表顯示了不同的策略。
針對腸道微生物群的肝硬化幹預措施
Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
接下來主要介紹一些具體療法：飲食、益生菌、抗生素、白蛋白、牙周、糞菌移植等，有些目前正在臨床試驗中。
飲 食
除其他因素外，飲食對腸道微生物群有重要影響，這一點已在各種疾病和條件下得到研究。一項針對國際肝硬化人群的研究報告稱，咖啡、茶、蔬菜和酸奶的攝入都與微生物群落多樣性的增加和住院率的降低有關，這為調節腸道微生物群落以促進肝臟健康提供了前景廣闊的途徑。（具體的飲食方面建議見文末附錄部分）
益 生 菌
益生菌已經成為肝硬化臨床研究的主題，特別是它們對腦功能的影響和肝性腦病的風險。
益生菌在肝硬化前可以改善NAFLD的組織學，在肝硬化中可以減少失調，對逆轉OHE的二級預防有效，減少失代償事件的住院率，但可能或不能改善認知能力（MHE）。
大多數製劑都含有乳酸菌，可產生短鏈脂肪酸，有利於結腸健康。一項短期(5天)口服兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌8PA3的小型試點研究表明，與單獨標準治療相比，口服兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌8PA3能恢復腸道菌群，並能更好地改善酒精性肝損傷。
以上是關於益生菌的前沿研究，如果想要嘗試的話，最好是經過腸道菌群檢測或者在醫生的指導下服用更可靠。
抗 生 素
抗生素，也被用作失代償期肝硬化的預防性治療。
腹水患者發生自發性細菌性腹膜炎(SBP)的風險增加，接受抗生素預防來預防自發性細菌性腹膜炎的發展。這種SBP的一級預防已經被證明可以提高某些患者的生存率。
在一項多中心、隨機對照試驗中，對嚴重肝硬化患者使用抗生素，總體生存率沒有任何益處，但是，同樣，腹水中白蛋白濃度低的患者在接受抗生素治療時，生存率得到了提高。
預防性抗生素治療也同樣有效建議用於其他臨床情況，如靜脈曲張破裂出血、既往SBP和復發性顯性肝性腦病。然而，儘管對最脆弱的患者的短期效果可能是有益的，但在其他許多患者中，這些治療不能阻止進一步的失代償和ACLF。也許這種情況的部分原因是抗生素引起的微生物群落多樣性減少。
因此，需要開發一種更具針對性的腸道微生物群來改善肝臟健康。
牙周衛生
也許你不知道，牙周衛生也會與肝硬化有關。已發表的人類MWAS表明，在肝硬化期間，腸道微生物組向口腔微生物組轉變。
減少胃部充當天然屏障的酸性環境可能促成口腔微生物群轉移到腸道，在腸道上皮屏障適應不同的微生物組分。如前所述，這些變化可能促進腸道微生物群通過腸道屏障的轉移，進而導致併發症。因此，防止口腔微生物不必要的轉移到腸道，可以成為未來肝硬化治療的基礎。
一項研究表明，與20名非肝硬化對照組相比，30名肝硬化患者的牙周衛生幹預措施改變了腸道微生物群，改善了肝性腦病。
白蛋白作為潛在療法
當腸道屏障被削弱時，它會雙向洩漏，這也會導致重要的宿主分子從血液室洩漏到腸腔。例如，在酒精性肝病動物模型中，腸道通透性增加導致糞便白蛋白濃度升高。
隨著肝硬化的進展，肝臟中的白蛋白合成受到損害：一方面，肝損傷導致肝細胞功能質量的喪失；
另一方面，肝臟僵硬程度的增加，白蛋白合成減少。不僅白蛋白減少，而且它能結合毒素和其他有害物質。這些觀察結果將白蛋白水平定位為肝病嚴重程度的關鍵參數。
白蛋白還可通過前列腺素E2改善免疫B細胞功能，減少肝硬化患者的免疫反應，從而阻止與ACLF和死亡密切相關的全身炎症爆發。
長期白蛋白治療肝損害和非自發性細菌性腹膜炎感染患者分別通過提高生存率和解決ACLF改善了臨床結果。因此，白蛋白洩漏到腸腔可能會影響腸道微生物群並被其代謝，從而可能改變微生物組分，間接改變宿主。
糞菌移植（FMT）
失代償期肝硬化中菌群移植的初步研究正在出現，其安全性也很高，為更大規模的研究鋪平了道路。
菌群移植後變形菌減少，放線桿菌增多，肝臟疾病嚴重程度改善，嚴重酒精性肝炎患者3個月時的死亡率降低，1年生存率提高。
慢性B型肝炎FMT組出現微生物改變，HBeAg降低。FMT減少了短期酒精渴求和消費，以及AUD相關的住院治療。
一項包括20名復發性肝性腦病患者在內的開放性隨機試驗觀察到，使用FMT灌腸劑減少了住院人數，改善了認知和菌群失調。
另一項研究也證明了這一點。使用口服膠囊製劑的FMT的新應用也顯示出類似的安全性和對肝硬化和肝性腦病的治療效果，但也需謹慎。更好地理解和全面描述這些研究可能帶來明確的微生物調節幹預治療失代償期肝硬化。
07
展 望
加深菌群影響機制的理解
未來的研究應該探索和加深對腸道微生物組變化影響肝硬化進展和失代償發展的動力學和機制的理解。
診斷、治療
由於肝硬化表現為腸道微生物群與宿主的大量重要相互作用，微生物組診斷和治療幾乎是治療疾病進展和失代償發展的必經之路。需要進一步倡導基於微生物組檢測和靶向療法。
改善預後
針對不同水平微生物群與宿主相互作用的策略改善患者的預後。
產學研合作
使之更容易獲得和更具成本效益，微生物檢測需要更廣泛地適應，因為它相對容易收集且信息量較大。可以幫助診斷，預測和潛在地個性化治療。
多學科綜合
多學科例如微生物學，宿主遺傳學，基因組學，表觀遺傳學，代謝組學，營養學等相結合，更好地利用微生物幫助我們有效的進行慢病管理，預防為主，將指導落實到飲食、生活方式等具體應用上，用全新的視角幫助我們認識健康，保持健康。
【附錄】保護肝臟小技巧
飲 食 方 式
儘可能選擇對肝臟友好的食物，幫你保護肝臟。以下是一些飲食技巧：
限 制 飲 酒 量
肝臟是負責代謝營養物質和其他攝入物質的主要器官。如果體內酒精過多，肝酶可能沒有足夠的能力對其進行處理。過量的酒精會在身體的其餘部分循環，產生負面影響。
定期減少飲酒量很重要。醫生甚至可能建議你完全戒酒。
增 加 運 動 量
運動的好處不僅限於減肥和控制體重，還可以幫助減少肝臟周圍的脂肪。定期運動也可以改善你的情緒，助你維持在最佳的健康狀態。
開始時要循序漸進，比如可以每周進行150分鐘運動開始，儘量選擇你喜歡的運動，例如，跑步和步行的組合，多人參與的活動增加趣味性（如各種球類運動），健身房的器械訓練等。
睡 覺
充足的睡眠對於保持健康狀態非常重要（包括慢性肝病治療期間睡眠很重要）。如果你覺得入睡困難，開始慢慢嘗試練習良好的睡眠習慣，例如：
每天都在同一時間上床睡覺和起床，作息規律。
避免咖啡因，菸草和其他刺激物。
儘量保持臥室環境清爽舒適。
運動儘量安排在清晨或午後，不要在睡前劇烈運動。
參考文獻
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