現在經濟飛速發展，隨著生活條件改善，人們的壽命開始變長，對健康長壽的研究也逐漸開始增多。
然而壽命變長卻不一定健康，越來越多人開始患上各種慢性疾病。
慢性疾病怎麼來的？
首先從炎症開始。炎症其實是身體在與自身有害的物質（例如感染，毒素）作鬥爭來自愈的過程。當細胞要被破壞時，身體就會釋放化學物質，從而觸發免疫系統的反應。
當這種反應持續存在時，就會發生慢性炎症，身體處於持續的警覺狀態。隨著時間的流逝，慢性炎症可能會對組織和器官造成負面影響。於是各種疾病就開始了。
那慢性疾病為什麼與腸道健康有關呢？
01
許多疾病始於腸道
看過我們文章的朋友，大概已經開始有了這樣的概念：許多疾病始於腸道。
因為免疫系統有很大一部分在腸道，具體來講，這要涉及到腸道通透性的問題。
來自麻省總醫院兒童醫院腹腔研究和治療中心主任Fasano博士和他的團隊發現了zonulin蛋白（連蛋白），這為研究腸道通透性功能的新方法打開了大門，不僅因為它影響腸道，而且還影響了整個過程中炎症和自身免疫的作用。
除了基因組成和暴露於環境誘因外，還有三個引起慢性炎症性疾病的額外因素：
腸道通透性的不適當增加（可能受腸道菌群組成的影響）；
負責耐受性免疫應答平衡的「超好戰」免疫系統；
腸道菌群的組成及其對免疫系統的表觀遺傳影響宿主基因組的表達。
近十年來，人們開始越來越多關注到人類遺傳學、腸道微生物組學和蛋白質組學，表明黏膜屏障功能的喪失，特別是胃腸道黏膜屏障功能的喪失，可能會嚴重影響抗原的運輸，最終影響腸道微生物組和免疫系統之間密切的雙向相互作用。
這種相互作用對宿主腸道免疫系統功能的形成有很大影響，並最終將遺傳易感性轉化為臨床結果。這一觀察導致了對慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新審視，表明腸道通透性的關鍵致病作用。
臨床前和臨床研究表明，連蛋白家族是調節腸通透性的一組蛋白質，與多種慢性炎症性疾病有關，包括自身免疫性，感染性，代謝性和腫瘤性疾病。這些數據為多種慢性炎症性疾病提供了新的治療靶點，其中連蛋白途徑與它們的發病機理有關。
02
細菌而非基因決定你的健康
Fasano指出，根本沒有足夠的基因來解釋眾多慢性疾病，基因也不能解釋疾病發作的時間。他說，要解決這些謎團，我們必須關注微生物組，因為「決定個人臨床命運的是個體之間的相互作用和我們所生活的環境。」
除了微生物本身，腸黏膜的狀況也起著重要作用。Fasano解釋說：「儘管這種巨大的黏膜界面（200 m2）看不見，但它通過與周圍環境中各種因素的動態相互作用而起著關鍵作用，這些因素包括微生物，營養素，汙染物和其他物質。」
雖然過去人們認為細胞內緊密連接是靜態且不可滲透的，但我們現在知道並非如此。正如Fasano所解釋的，連蛋白是腸道滲透性的強大調節劑。然而，儘管連蛋白是腸道通透性的生物標誌物，並在許多慢性炎性疾病中起著致病作用，但並非所有慢性炎症性疾病都是由腸道滲漏引起的。
03
導致慢性炎症性疾病的連鎖反應
在他的綜述中，一篇題為「Zonulin，一種上皮和內皮屏障功能的調節因子，及其在慢性炎症疾病中的作用」的文章，詳細描述了「導致慢性炎症疾病的連鎖反應」。
在正常情況下，你的腸道會保持健康的內穩態，當遇到抗原時，不會發生過度的免疫反應。在圖中第2點，腸道菌群失調(即腸道菌群的數量和多樣性不平衡)正在形成，導致連蛋白的過量生產，從而使腸道內壁更容易滲透。
Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016
兩個最強大的觸發連蛋白釋放是細菌過度生長和谷蛋白。連蛋白是對壞細菌的反應產生的——它通過打開緊密連接幫助細菌排出體外，所以細菌過度生長是有意義的。但是為什麼它對谷蛋白有反應呢？
有趣的是，連蛋白途徑將谷蛋白誤解為微生物的潛在有害成分。這就是為什麼谷蛋白會觸發連蛋白的釋放。雖然Fasano沒有提到，除草劑草甘膦也觸發連蛋白，而且是谷蛋白10倍的效力！
隨後的通透性允許微生物群衍生的抗原和內毒素從管腔遷移到固有層（腸黏膜的結締組織），從而引發炎症。
隨著過程的繼續惡化（上圖中第3階段），適應性免疫反應開始，觸發促炎性細胞因子的產生，包括幹擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)。這些細胞因子使通透性進一步惡化，從而形成惡性循環。
最終（第4階段），黏膜耐受性被完全破壞，導致慢性炎症性疾病的發作。
03
慢性炎症性疾病與腸道滲漏有關
最終出現的特定的慢性炎症性疾病，部分取決於你的基因組成，部分取決於你所接觸的類型以及部分取決於腸道菌群組成。
除了遺傳易感性和環境觸發因素外，各種慢性炎症性疾病的發病機理還涉及到相互影響的腸道通透性/ Ag轉運，免疫激活以及腸道菌群的組成/功能的變化。
連蛋白是上皮和內皮屏障功能的調節劑，腸營養不良可能導致連蛋白的釋放，從而導致腔內物質穿過上皮屏障的釋放，導致促炎性細胞因子的釋放，而促炎性細胞因子本身會導致通透性增加，形成惡性循環，從而導致大量的飲食和微生物Ag大量湧入，觸發了T細胞的活化。
根據宿主的遺傳組成，活化的T細胞可能保留在胃腸道內，導致腸道慢性炎症性疾病或遷移到幾個不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。」
與zonulin通路失調相關的慢性炎症疾病包括:
自身免疫性疾病
如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性腸病、多發性硬化症和強直性脊柱炎
代謝紊亂
如肥胖、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病
腸道疾病
如腸易激症候群、非腹腔麩質敏感性和環境腸道功能障礙
神經炎症性疾病
如自閉症譜系障礙、精神分裂症、重度抑鬱症和慢性疲勞/肌痛性腦脊髓炎
癌症
腦癌和肝癌
04
腸道菌群影響基因並可能影響癌症風險
2018年，發現的腸道菌群實際控制肝臟中的抗腫瘤免疫應答，並且抗生素可以改變免疫細胞的組成在肝臟中觸發腫瘤生長。
哈佛醫學院的研究人員已經確定了腸道微生物的特定種群，可以調節局部和系統的免疫反應來抵禦病毒入侵。
某些腸道細菌也會促進炎症，炎症是幾乎所有癌症的潛在因素，而其他細菌則會抑制炎症。某些腸道細菌的存在甚至可以增強患者對抗癌藥物的反應。
腸道菌群提高癌症治療效果的一種方法：
激活你的免疫系統，讓它更有效地發揮作用。
研究人員發現，當這些特定的微生物缺失時，某些抗癌藥物可能根本不起作用。
05
腸道菌群是抗病毒防禦的一部分
最近的研究表明，腸道細菌也參與了抗病毒防禦。
哈佛醫學院的研究人員第一次確定了特定的腸道微生物群，這些菌群調節局部和全身免疫反應，抵禦病毒侵略者。這項工作確定了一組腸道微生物，以及其中的一個特定物種，它能使免疫細胞釋放出抗病毒化學物質——1型幹擾素。
研究人員進一步確定了許多腸道細菌共有的確切分子，它開啟了免疫保護級聯反應。研究人員指出，這種分子並不難分離，可能成為增強人類抗病毒免疫的藥物的基礎。」
雖然這些發現還需要重複和證實，但它們指出了一種可能性：你也許可以通過在腸道中重新播種脆弱擬桿菌和擬桿菌科的其他細菌，來增強你的抗病毒免疫。
這些細菌啟動一個信號級聯，誘導幹擾素的釋放，通過刺激免疫細胞攻擊病毒，並導致病毒感染的細胞自我毀滅來保護免受病毒入侵。
具體來說，駐留在細菌表面的一個分子通過激活所謂的TLR4-TRIF信號通路觸發乾擾素的釋放，這種細菌分子刺激免疫信號通路，該通路由9種toll樣受體(TLR)之一啟動，TLR是先天免疫系統的一部分。
06
維生素D的作用
最近的研究還強調了維生素D在腸道健康和全身自身免疫中的作用。一篇綜述文章發表於《免疫學前沿》中：
自身免疫性疾病往往會導致維生素D缺乏症，這會改變微生物組和腸道上皮屏障的完整性。
這篇綜述總結了腸道細菌對免疫系統的影響，探討了自身免疫疾病研究中出現的微生物模式，並討論了維生素D缺乏症如何通過其對腸道屏障功能，菌群組成的影響而有助於自身免疫，和/或對免疫反應的直接影響。
維生素D對免疫系統具有多種直接和間接的調節作用，包括促進調節性T細胞（Tregs），抑制Th1和Th17細胞的分化，損害B細胞的發育和功能，減少單核細胞的活化和刺激來自免疫細胞的抗菌肽。
也就是說，維生素D與自身免疫之間的關係很複雜。除了免疫抑制，維生素D還通過影響菌群組成和腸道屏障的方式改善自身免疫性疾病。
該文章引用了一些研究，這些研究表明維生素D會改變腸道微生物組的組成。一般而言，維生素D缺乏傾向於增加擬桿菌和變形桿菌，而更高的維生素D攝入量則傾向於增加普氏桿菌並減少某些類型的變形桿菌和厚壁菌。
雖然關於維生素D對腸道細菌的影響的研究仍很薄弱，尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中，但已知維生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合併症，通常建議這些患者補充維生素D。
07
維持緊密連接所需的維生素D
眾所周知，維生素D支持腸道和免疫細胞的防禦。維生素D是維持緊密連接所需的關鍵成分之一。
腸上皮與外部環境不斷相互作用。上皮表面適當的屏障完整性和抗菌功能對於維持內穩態和防止特定微生物物種的入侵或過度定殖至關重要。
健康的腸上皮和完整的粘液層對於防止病原性生物入侵至關重要，而維生素D有助於維持這種屏障功能。多項研究發現，維生素D3 / VDR信號調節緊密連接蛋白的數量和分布。
作為一種可使離子進入腸腔的「洩漏」蛋白，在功能性維生素D缺乏症的情況下，claudin-2表達可能會導致結腸炎。
維生素D上調抗菌肽的mRNA和蛋白質表達，包括抗菌肽，防禦素和溶菌酶。
08
維生素D如何導致自身免疫性疾病
維生素D缺乏症可能通過以下方式影響微生物組和免疫系統，從而導致自身免疫疾病：
1
維生素D缺乏或補充會改變微生物組，細菌豐度或組成的操縱會影響疾病的表現。
2
由於飲食不足而缺乏維生素D信號傳導會損害腸道的物理和功能屏障完整性，從而使細菌之間的相互作用刺激或抑制免疫反應。
3
如果缺乏維生素D，先天免疫防禦能力可能會受到損害。
Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019
09
如何優化腸道微生物組
以上所有，我們可以看到，優化腸道菌群和維生素D水平對於保持健康至關重要。通過腸道菌群檢測，查看自己的腸道菌群的構成，適當補充益生菌，維生素D將有助於避免腸道洩漏。
對腸道微生物組產生重大影響的最簡單，最有效和最便宜的方法：定期食用發酵食品。
健康的選擇包括酸奶，納豆和各種發酵蔬菜。
避免破壞或殺死微生物組，其中包括：
參考文獻：
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