誤以為的「野生型」,罕見突變肺癌患者使用TKI竟獲超20年長期生存

2021-01-09 騰訊網

肺癌病人存活超過20年的秘密

本文案例來源：《J Thorac Oncol》

一位肺癌晚期病人，手術切除病灶復發後，通過長期靶向治療和兩次短暫的化療，生命延續超過了20年。

更讓人驚訝的是，這位盲試靶向藥的患者一直被認為是基因「野生型」，這究竟是怎麼一回事？

晚期肺癌卻存活20餘年

1995年，一位長期吸菸的45歲女性，不明原因持續咳嗽，去醫院檢查，支氣管鏡活檢確診為肺腺癌，分期是IIIA期 (T3N0M0)，患者進行了左肺下葉切除術。

1. 患者治療過程

如今的晚期肺癌術後一般會進行化療鞏固療效，但當時，患者術後並未進行處理。

於是，她在1999年病情復發，出現雙肺轉移。後來，她選擇了化療，使用紫杉醇+卡培他濱方案，病情穩定至2003年。

那時，靶向藥易瑞沙都還沒獲批上市呢。2003年，美國批准該藥用於此前化療失敗的患者（尚未明確需要基因檢測）。

於是，她開始服用，療效為部分緩解（PR）。

圖1：患者服用易瑞沙前後CT圖像

直到2009年，疾病出現了再次進展，她開始進行培美曲塞方案化療，可沒過多久就因為病情進展，停掉了化療。

2009年底，她更換了治療方案，這次又盲試用上了厄洛替尼（特羅凱），病情又得到了控制。

2. 基因全部沒有突變

隨著研究的深入，基因檢測開始受到重視。

2012年她的病情有輕微進展，為了更加精準地用藥，醫生安排了基因檢測，將EGFR常見的位點（L868R，L861Q，19外顯子缺失，G719X，T790M，S768I, 20外顯子插入）全測了一遍。

結果令人大跌眼鏡，全部沒有突變。

由於她當時的病情只是輕微進展，權衡各種治療方式，她選擇繼續服用特羅凱。

直到2014年，她的病情進展加速，醫生又安排了一次基因檢測，這次不僅檢查了EGFR，還把ALK，ROS1，RET，MET，BRAF等基因全部測了一遍。

結果，又是全部沒有突變！這究竟是怎麼回事呢？

這位患者在過去的近20年裡，除了間斷打過2次化療，其他時間一直在吃靶向藥，而且效果非常不錯。

沒有突變的人，為什麼服用靶向藥有效呢？

3. 查明問題原因

隨著技術的升級，醫生提出使用NGS（新一代測序）技術再次進行檢查。

這次終於有了結果！

患者存在18-25外顯子的重複變異，即EGFR激酶區複製（KDD），並同時存在T790M和CTNNB1 S37C突變，利用Sanger測序法，再一次確認了患者EGFR激酶結構域串聯重複突變的存在，真正的原因原來在這裡。

圖2：患者NGS檢查結果

後來，這位患者又用了一段時間特羅凱，出現了T790M突變，入組了AZD9291的臨床試驗。

截止到2015年10月，她的主管醫生在頂尖雜誌《JTO》上報導了這個案例，那時她已經在確診肺癌後存活了20年！

臨床受益明顯的EGFR-KDD

EGFR基因突變是非小細胞肺癌患者最常見的突變類型，該突變發生在18~21外顯子，其中近90%為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變，也被稱為常見突變，該類患者使用靶向藥療效顯著。

但除了常見突變之外，仍有一些所佔比例較少的突變類型對EGFR-TKI治療有應答，EGFR激酶結構域重複（EGFR-KDD）就是一種罕見潛在的致癌突變，它在肺癌中發生率小於0.5%，約為0.2%，但並不能小看這個罕見突變，在陸續EGFR-KDD肺癌案例報導中，EGFR靶向治療均取得了良好的療效。

圖3 非小細胞肺癌EGFR突變類型分布圖

隨著研究的深入，我們對越來越多的罕見突變有了更加深入的認識和更精準的治療方案，但常規的PCR等檢測技術一般只能檢測目的基因的常見變異類型，無法精準到所有的罕見突變，更別提發現未知的基因變異，這在無形中必然耽誤了一部分患者的治療。

伴隨著技術的進步，目前基因檢測技術也進行了升級換代，NGS（新一代測序）技術可以對全基因組進行分析，不僅可以發現罕見的基因突變，還可以發現未知的突變，助力患者個體化治療。

因此，有條件的患者可以在必要時進行NGS（新一代測序），以便得到更加精準的個體化治療。

參考文獻：

[1]Baik C S, WuD, Smith C, et al. Durable Responseto Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient HarboringEpidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J]. J ThoracOncol, 2015, 10(10): e97-9.

[2]Gallant J N, SheehanJ H, Shaver T M, et al. EGFR KinaseDomain Duplication (EGFR-KDD) Is a Novel Oncogenic Driver in Lung Cancer ThatIs Clinically Responsive to Afatinib[J]. Cancer Discov, 2015, 5(11): 1155-63.

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