反覆高血壓、乏力,庫欣症候群惹的禍

作者：鄭州大學第一附屬醫院   張建朝

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引言 

45歲女性既往體健，18月來體質逐漸下降，反覆出現高血壓、乏力、心悸、下肢水腫及精神紊亂症狀，逐漸進展為重度高血壓、進展性心肌肥厚、充血性心衰及肺栓塞。患者反覆入院，而病情逐漸加重。在閱讀文獻時，筆者思路也很混亂，這究竟是什麼原因引起患者病情如此快速進展呢？在作者不斷解疑釋難過程中，仿佛有撥開雲霧見陽光的頓悟之感。

病情簡介

患者，45歲，女性，18月前血壓持續維持在140/90 mm Hg，雙腎動脈超聲、促甲狀腺激素、血漿游離兒茶酚胺、甲氧基腎上腺素及醛固酮均未見異常，心臟彩超未見左心室肥大表現，室間隔厚11mm；給予賴諾普利，血壓控制在120/80mm Hg。4周前開始出現下肢腫脹、腹部膨隆、呼吸困難、乏力，伴有意識模糊、胸部灼熱感；體重增加4.5Kg，血壓達到180/110 mm Hg，胸骨左緣可聞及收縮期雜音(2/6級)，腹部輕微隆起，餘未見明顯異常。患者曾有子宮內膜異位症、痛經病史，左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療。

入院後給予呋塞米利尿，呼吸困難及下肢水腫症狀減輕，心臟超聲示射血分數76%，左右心室壁及室間隔增厚；並給予美託洛爾及硝苯地平降壓治療。入院3天，症狀減輕，隨即出院。

3周前，再次出現呼吸困難、乏力，伴全身不適、盜汗，血壓148/96 mm Hg，心率84bpm，體重為65.3 kg，餘未見顯著異常。胸片僅示輕度肺水腫，胸部MRI示肥厚性心肌病表現(Fig. 1A and 1B)。因患者出現體位性低血壓，停止利尿，入院第6天出院，體重下降至62.1 kg。

之後反覆出現乏力、呼吸困難、低熱及心悸，伴意識模糊、焦慮、煩躁、尿頻、口渴；血壓控制平穩，維持在135/80 mm Hg。體重下降至60.0 kg，再次入院。心臟聽診胸骨左緣可聞及收縮期雜音（3/6級)。皮膚未見皮疹、瘀斑、紫紋或色素沉著。胸腹部CT提示肺右下葉可見節段性栓子，雙腎上腺瀰漫性肥厚(Fig. 1C and 1D)；顱腦MRI及血管造影未見明顯異常。給予靜脈肝素抗凝，其餘治療同前，患者實驗室檢查示低鉀血症，給予補鉀治療。

胸部MRI:  A B. 左室前壁室間隔基底部增厚（21mm）C. 肺右下葉階段可見動脈栓塞 D. 腎上腺瀰漫性增厚

小結

本病例中，45歲女性既往體健，18月來體質逐漸下降，反覆出現高血壓、乏力、呼吸困難、心悸、下肢水腫及精神紊亂症狀，逐漸進展為重度高血壓、進展性心肌肥厚、充血性心衰及肺栓塞。

鑑別診斷思路

患者反覆出現高血壓、低血鉀等表現，而原醛症最主要表現便是腎上腺皮質分泌過多的醛固酮而引起高血壓和低血鉀。醛固酮具有促進鈉離子重吸收、鉀離子排出作用。這但患者此次入院前曾服用賴諾普利，且低血鉀僅在入院時出現，因此低鉀血症不能完全由醛固酮分泌過多解釋。儘管未檢測腎素水平，但患者醛固酮水平並未顯著提高。因此就目前，尚需考慮其它病因。

本例患者腎上腺CT示雙側腎上腺肥大，作者開始將思路轉移至庫欣症候群，那是不是由於腎上腺肥大而引起糖皮質激素分泌過多所致的呢？

什麼是庫欣症候群？

庫欣症候群是由於多種原因引起的腎上腺皮質長期分泌過多糖皮質激素所產生的臨床症候群。患者白細胞增多、淋巴細胞減少、高血糖、精神異常、焦慮煩躁及近端肌肉乏力均為庫欣症候群的常見表現。並且庫欣病患者發生靜脈血栓風險超過正常人10倍，以往病歷也顯示庫欣病患者可發生心室壁肥厚表現，即使血壓正常。因此，患者這些表現可由糖皮質激素、鹽皮質激素分泌增多及家族基因傾向性等解釋。而且，庫欣病引發的心肌肥厚可通過治療後恢復正常。部分庫欣病可伴隨雄激素受體激活，表現為多毛、痤瘡、脫髮。庫欣症候群常常由於體外服用糖皮質激素引起，然而，服用糖皮質激素引起腎上腺肥大尚未被報導過。本例患者腎上腺CT示雙側腎上腺肥大，因此患者目前症狀有可能是由內源性糖皮質激素分泌過多所致。

1.ACTH非依賴性庫欣症候群

任何腎上腺紊亂造成的糖皮質激素分泌增多均可抑制ACTH分泌，ACTH非依賴性庫欣症候群佔內源性庫欣症候群20%。

目前患者處於圍絕經期，並且症狀起於停用避孕藥治療之後，異常促黃體激素可激活腎上腺絨毛膜促性腺激素受體，引發原發性巨腎上腺皮質增生症，導致腎上腺皮質激素分泌增多。此類患者可因懷孕反覆出現庫欣症候群及絕經後持續性庫欣症候群，服用促性腺激素有效。

腎上腺皮質癌是另一個重要的ACTH非依賴性庫欣症候群，此類庫欣病患者常常伴有雄激素分泌過多，表現為多毛、脫髮，偶伴體重下降、水腫等。本例患者曾有短暫體重增加，利尿後體重下降。但腎上腺皮質癌患者常常年齡更大，且影像學檢查可見腎上腺單側腫瘤，對側肥大。腎上腺腺瘤及雙側腎上腺微腺瘤也可導致ACTH非依賴性庫欣症候群，然而此類患者腎上腺影像學檢查可見結節表現。本患者腎上腺CT示腎上腺瀰漫性肥厚，因此暫不考慮腺瘤可能。

2.ACTH依賴性庫欣症候群

ACTH依賴性庫欣症候群主要由於腎上腺分泌過量皮質醇和雄激素所致，垂體促腎上腺皮質激素腺瘤導致的庫欣病佔內源性庫欣症候群的70%。非垂體來源異位腫瘤分泌的促腎上腺皮質激素導致的庫欣症候群佔比10%。在一些罕見病例中，腫瘤可分泌促腎上腺皮質激素釋放激素，促進垂體促腎上腺皮質激素分泌，導致腎上腺皮質激素生成過多。大劑量地塞米松抑制試驗、CRH興奮試驗、垂體影像學檢查等可鑑別垂體腺瘤和異位腫瘤引起的庫欣症候群。

與垂體腺瘤庫欣症候群相鑑別，異位ACTH症候群患者血漿ACTH水平較垂體腫瘤高，同時由於其垂體ACTH分泌受到抑制，由垂體外腫瘤產生的ACTH一般不被大劑量地塞米松抑制; CRH可刺激大多數垂體腺瘤患者的ACTH釋放，但在異位ACTH症候群患者則無此作用，異位分泌ACTH腫瘤檢測常依賴於胸腹部CT及MRI，依賴垂體ACTH的庫欣病患者，垂體附近ACTH濃度較被稀釋的周圍靜脈中ACTH高，故亦可用兩者比值（IPS/P）對兩種疾病鑑別。

大部分異位ACTH症候群患者均可表現低鉀血症、體重減輕，但垂體腺瘤所致庫欣症候群患者少見，且常伴有體重增加。因此，本例患者症狀提示異位ACTH症候群可能。多見於APUD瘤，如小細胞支氣管肺癌，不同部位的類癌，還有胰島癌、甲狀腺髓癌、嗜鉻細胞瘤、成神經細胞瘤、黑色素瘤等。非APUD瘤，如肺腺癌、鱗狀細胞癌、肝癌也可引起。

回到本病例

本例患者24小時游離皮質醇水平為18,081 μg (正常<45μg)，且外周血ACTH水平為512 pg/ml（正常為6-76 pg/ml）；這些結果可以診斷患者患有ACTH依賴性庫欣症候群。並且患者垂體MRI平掃未見異常，排除垂體腺瘤繼發；接下來我們要考慮是否存在異位ACTH分泌腫瘤或醫源性因素引發的庫欣症候群。然而患者腹部MRI及盆腔及腎臟超聲同樣未見異常，最終PET-CT顯示在右前縱膈處發現一個直徑1.8cm鈣化結節 (Fig. 2)。請外科行縱膈探查術，最終在胸腺發現一個結節(Fig. 3)，並將之切除。

經過病理檢查，患者最終被診斷為異位ACTH庫欣症候群、低度胸腺神經內分泌腫瘤。

               圖2 胸部PET-CT  可見右前縱隔可見部分鈣化結節

圖3 胸腺切除標準病理檢查證實該結節為可分泌ACTH的低度胸腺神經內分泌腫瘤。

給我的啟示

在臨床實踐中，有很多病例症狀並不典型，患者往往反覆入院治療，而病情逐漸加重；在閱讀這些疑難病例過程中，我發現我的臨床思路得到了很大拓展，在遇到這種以全身症狀為表現的病人時，我不再僅僅關注患者某一局限症狀，如此例患者的高血壓而僅僅給予降壓對症治療，而忽視其伴有乏力、精神狀態改變等全身變化，開始思考引起患者不適的更加深層次因素，同時在閱讀本病例的過程中，我感受到具有淵博的醫學知識的重要性，本文作者在通過患者的一些不典型症狀及初步檢查便一步步推導出患者患異位ACTH庫欣症候群可能性，並通過PET-CT最終發現病變所在，這是在臨床長期積累的結果。

參考文獻：

[1]J. Carl Pallais，Andrew Z. Fenves，Michael T. Lu，Krzysztof Glomski. Case 18-2018: A 45-Year-Old Woman with Hypertension, Fatigue, and Altered Mental Status. N EngI J Med. 2018.378(24): 2322-2333.

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