生物膜界面蛋白質錯誤摺疊及超快動力學研究取得新進展

中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心羅毅教授團隊葉樹集研究員小組在生物膜界面蛋白質錯誤摺疊及振動能量轉移超快動力學研究兩方面取得新進展。該小組揭示了與二型糖尿病相關的胰島澱粉樣多肽(hIAPP)在生物膜上錯誤摺疊過程的結構演變機制，以及界面蛋白質與水分子間的共振能量傳遞捷徑，研究成果分別以Misfolding of Human Islet Amyloid Polypeptide at Lipid Membrane Populates through β-Sheet Conformers without Involving α-Helical Intermediates為題發表在《美國化學會志》(J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 1941-1948)，以Ultrafast Energy Relaxation Dynamics of Amide I Vibrations Coupled with Protein-Bound Water Molecules為題發表在《自然•通訊》(Nat. Commun.2019, 10, 1010)上。

細胞膜界面蛋白質的錯誤摺疊與二型糖尿病等神經退化型疾病的發生和發展密切相關。錯誤摺疊涉及b-摺疊等各種纖維化中間體的生成。目前人們對界面蛋白質錯誤摺疊及其破壞膜結構機理的了解甚少，且存在多種爭議，包括b-摺疊多聚體是否最後轉變成纖維結構、摺疊初期構象是a-螺旋還是並排b-髮夾結構、b-摺疊多聚體是在溶液還是在膜界面上形成等等。研究者根據界面敏感的和頻光譜譜學特徵，發現界面蛋白質指紋區醯胺II信號可以有效區分界面蛋白質b-髮夾樣單體與b-摺疊多聚體等錯誤摺疊中間體結構。把醯胺 I、醯胺 II 和醯胺 III譜學特徵結合起來，揭示了與二型糖尿病相關的胰島澱粉樣多肽(hIAPP)在生物膜上結構演變途徑：無規捲曲®b-髮夾樣單體®b-摺疊多聚體®纖維(圖1)。研究表明hIAPP纖維化過程中不涉及a-螺旋中間體，以及b-摺疊多聚體在膜界面上產生而不是在溶液中形成(J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 1941)。

圖1、hIAPP在生物膜界面錯誤摺疊過程結構演變機制

此外，理解生物膜上蛋白質的能量轉移過程對揭示界面蛋白質分子間相互作用以及蛋白質工作機制非常關鍵。研究者利用振動態選擇激發和頻光譜探測的飛秒時間分辨測量系統，通過選擇激發醯胺鍵C=O基團，然後探測其瞬態結構變化，成功測出水環境下蛋白質醯胺鍵C=O振動馳豫時間。研究發現，暴露於水環境的蛋白質殘基數量越多，C=O振動馳豫時間越快(圖2a)。該工作揭示了界面蛋白質與水分子彎曲振動在能量上的耦合作用(圖2b)，水分子不僅作為「熱庫」加快分子內振動弛豫，而且通過直接的振動共振能量轉移通道為蛋白質與溶劑間的能量轉移提供「捷徑」(2c) (Nat. Commun.2019, 10, 1010)。以上工作得到國家重點研發計劃、自然科學基金重點和面上項目、中央高校重要方向項目培育基金、中科院等的資助。

圖2、水環境下蛋白質醯胺鍵C=O振動馳豫時間(a)，醯胺鍵與水分子耦合作用(b)，醯胺鍵C=O振動馳豫途徑示意圖(c)。

論文信息：Junjun Tan, Jiahui Zhang, Yi Luo, Shuji Ye*, Misfolding of Human Islet Amyloid Polypeptide at Lipid Membrane Populates through b-Sheet Conformers without Involving a-Helical Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1941-1948.

https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/abs/10.1021/jacs.8b08537

Junjun Tan, Jiahui Zhang, Chuanzhao Li, Yi Luo*, Shuji Ye*, Ultrafast Energy Relaxation Dynamics of Amide I Vibrations Coupled with Protein-Bound Water Molecules. Nat. Commun. 2019,10, 1010. https://www.nature.com/articles/s41467-019-08899-3

（合肥微尺度物質科學國家研究中心、科研部）