來源：藥事縱橫
作者：Voyager88
序言
20世紀90年代，是創新藥飛速發展的黃金時代，很多重磅產品在那個年代誕生，很多製藥巨頭也在那個年代形成。筆者基於興趣愛好統計了全球藥品銷售額，通過數據對比和篩選，得出20個累積銷售額超過500億美元的超級重磅炸彈。
1
立普妥（阿託伐他汀），累積銷售額1514億美元
阿託伐他汀是FDA批准的第四個HMG-CoA還原酶抑制劑。立普妥於1997年獲批，1998年上市，2006年達銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經為輝瑞累積創下1514億美元的營收。
立普妥上市前的輝瑞，儘管有絡活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷售額也就100億美元左右。到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特後的藥品總銷售額也只有225億美元。所以說沒有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏，成為當今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當之無愧。
2
修美樂（阿達木單抗），累積銷售額1159億美元
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發，是一個全人源化的單克隆抗體。阿達木單抗於2003年在美國上市，隨後幾年內，相繼獲批用於類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應小，迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，成為多個治療領域的金標準。
修美樂從2003年上市至今的累積銷售額已經達到1159億美元，且很多分析師預測阿達木單抗的銷售額尚未達到峰值，後期還將進一步增加，可能接近或達到2000億美元。預計再過2年時間，修美樂很可能取代立普妥成為新一代的藥王。
3
類克（英夫利昔單抗），累積銷售額1051億美元
英夫利昔單抗於1998年獲得FDA批准，用於多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達木單抗相同，適應症也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。
英夫利昔單抗最早由Centocor開發，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區銷售。
1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，儘管該產品銷售額已經出現了下滑，但累積銷售額仍有望達到1500億美元。強生是類克最大的收益者，15年前強生製藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經達到362億美元，而類克是主要的拉動因素。
4
舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的複方製劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。舒利迭於1999年開始銷售，2013年達峰值，為82.4億美元。
全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產品之一。儘管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當前的市場表現來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統製藥巨頭，擁有健全的研發團隊，成功上市的新藥數量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷售額就已經達到150億英鎊，按照當年的平均匯率換算，約合240億美元，實力超過當年的默沙東，但遺憾的是GSK並沒有抓住時代的東風，儘管舒利迭為GSK帶來1000億美元的營收，GSK在製藥的世界裡並未掀起更大的波瀾。
GSK90年代銷售額變化（GSK年報，2000年）
5
波立維（氯吡格雷），累積銷售額890億美元
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，於1999年在美國上市，因具有非常優良的抗血栓作用，且出血風險較低，上市以來，極受心腦科醫師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。
波立維於2008年達到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經為賽諾菲帶來890億美元的銷售收入。1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎。
波立維是為數不多的在中國也暢銷的超級重磅炸彈之一，儘管專利已經到期，但該產品在中國卻非常受歡迎，銷售額仍高速增長。2017年波立維在中國區的銷售額達8.56億美元，同比增長8000萬美元。
賽諾菲90年代的銷售變化（賽諾菲年報，1999年）
6
美羅華（利妥昔單抗），累積銷售額888億美元
美羅華是首個治療癌症的單克隆抗體，靶點為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開發，1996年該公司與基因泰克籤署合作協議共同開發該產品，1997年FDA批准利妥昔單抗用於非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風溼性關節炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。
利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達888億美元（2002年以後只統計羅氏），儘管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
羅氏是最早押注單抗的製藥巨頭之一。90年代初，第一代單抗因免疫原性太強而被迫退市，給單抗行業造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅持從事單抗藥物的開發。在90年代，羅氏的藥品銷售額不足100億美元，面對燒錢的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實證明羅氏的豪賭並沒有賭錯，進入21世紀以後，羅氏旗下的幾個單抗藥物和其他生物製品開始漸漸斬頭露角。
2003年羅氏的藥品銷售額達到156億美元，隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷，羅氏在製藥巨頭裡的地位逐步上升，市值一度超過輝瑞，緊逼強生。
羅氏90年代的銷售額變化（羅氏年報，2003）
7
恩利（依那西普），累積銷售額884億美元
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，儘管很多人把它歸為單抗，但筆者認為它與單抗有本質的區別。或許它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。
依那西普於1998年獲得FDA批准上市，適應症為類風溼性關節炎、斑塊銀屑病、銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、幼年特發性關節炎 。依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達884億美元，儘管biosimilar已經獲得批准，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進收割了近1500億美元的銷售收入，一度讓安進銷售額排名逼近前十，成為美國四大生物基因公司的領頭羊。經過多年橫向發展，安進已經形成完整的產品線，逐步降低對單個產品的銷售額依賴，抵抗風險的能力逐步增強。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克儘管很強，但也沒有逃過被收購的命運。
8
赫賽汀（曲妥珠單抗），累積銷售額792億美元
曲妥珠單抗於1998年獲 FDA 批准上市，由美國基因泰克公司研發，是最早獲批的一線HER2靶向藥，可選擇性地作用於人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細胞外部位。
赫賽汀是FDA批准的首個用於實體瘤治療的單克隆抗體，適用於HER2過度表達的轉移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達792億美元。
2009年，羅氏收購基因泰克，將赫賽汀收入囊中。儘管赫賽汀的biosimilar已經獲得批准，但2017年FDA批准neratinib用於早期HER2陽性乳腺癌輔助治療，該產品的上市有望增加赫賽汀的臨床應用，因此赫賽汀在3年內銷售額有望維持在50億美元以上，累積銷售額有望達到1000億美元。
9
阿瓦斯汀（貝伐珠單抗），累積銷售額712億美元
貝伐珠單抗於2004年獲得FDA批准，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應症包括直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、腎細胞癌和宮頸癌等。因為適應症廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市後的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
在羅氏的三大超級重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個最初就由基因泰克研發的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時間更晚，但安進的biosimilar已經獲得FDA的批准，儘管如此，三年內很難對阿瓦斯汀造成正面挑戰，阿瓦斯汀的累積銷售額依然有望超過900億美元，甚至達到1000億美元。
10
來得時（甘精胰島素），累積銷售額695億美元
甘精胰島素由安萬特研發，於2000年4月獲FDA批准。甘精胰島素是首個每日一次的長效胰島素，憑藉甘精胰島素巨大的臨床優勢，賽諾菲迅速在胰島素市場崛起。
來得時銷售額峰值出現在2014年，為84.3億美元，賽諾菲憑藉一個產品拿到全球40%的胰島素市場。截止目前，甘精胰島素的累積銷售額已經達到675億美元，儘管專利到期，銷售額下滑，來得時的累積銷售額依然有超過800億美元可能，畢竟全球胰島素市場基本已經被賽諾菲、禮來和諾和諾德霸佔，即便獲批3-5家仿製藥，來得時的市場地位也難以撼動。此外Touje有望為甘精胰島素「續命」，有望將甘精胰島素的累積銷售額拉高到1000億美元以上。
11
耐信（埃索美拉唑），累積銷售額653億美元
埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋體，相比消旋體和右旋體，埃索美拉唑代謝變得更慢，個體差異更小，使得療效更有預測性。阿斯利康巧妙的包裝與精心的運作，使得奧美拉唑「枯木逢春」，將這個花20年心血打造的PPI生命周期又延長了15年。
除了埃索美拉唑臨床上的優勢，阿斯利康也不忘製劑改良，先後獲批了膠囊、片劑、注射劑和顆粒劑，一方面適應了各個領域的用藥需求，一方面從工藝上將仿製藥拒在門外。
截止目前埃索美拉唑已經賣出653億美元，而且在未來幾年有望超過700億美元。奧美拉唑和埃索美拉唑的成功為阿斯利康帶來約1200億美元的銷售收入，阿斯特拉20年磨一劍也算值了。
12
安律凡（阿立哌唑），累積銷售額635億美元
阿立哌唑是神經病領域最暢銷的產品，2005年上市，最高年銷售額超過80億美元，截止目前累積銷售額已達635億美元。儘管安律凡專利到期，銷售額出現大幅下滑，但大冢和靈北的改劑型產品Abilify Maintena於2013年獲得FDA批准，這是一種每月一次的長效注射劑，大幅提高了精神病患者的順應性，巨大的臨床優勢可以有效甩開仿製藥的競爭。
此外，因為近年來精神病領域新藥開發受阻的原因，Abilify Maintena有望在未來的十年裡持續暢銷。2017年，Abilify Maintena的銷售額達到8.5億美元，阿立哌唑生命周期內的銷售額高度有望達到800億美元。
阿立哌唑曾經登頂美國藥品銷售額排行榜，是美國精神病領域最受歡迎的藥品之一，儘管阿立哌唑在美國由BMS銷售，但阿立哌唑的暢銷讓大冢製藥坐穩了日本第二大藥企的位置。不過遺憾的是阿立哌唑在中國的市場並沒有打開，長期名不見經傳。
END
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