中國科學家在CNS上發表的重要研究成果解讀!(2020年8-10月)

本文中，小編整理了8-10月份中國科學家們在CNS三大雜誌及其重要子刊上發表的研究成果，與大家一起學習！

圖片來源：NIAID RML

【1】Cell：我國科學家從結構上揭示BD-368-2抗體可有效治療遭受新冠病毒嚴重感染的倉鼠

doi：10.1016/j.cell.2020.09.035

了解強效中和抗體（NAb）如何抑制SARS-CoV-2是開發有效療法的關鍵。在之前的一項新的研究中，利用在單細胞基因組學方面的專長，北京大學北京未來基因診斷高精尖創新中心的謝曉亮團隊與首都醫科大學附屬北京佑安醫院副院長的研究人員合作，從60餘名恢復期患者體內收集了血液樣本，在這些血液樣本中，從8558個抗原結合的IgG1+克隆型（clonotype）中篩選出14種高強效中和抗體（Cell， 2020， doi：10.1016/j.cell.2020.05.025）。作為它們中最強效的抗體，BD-368-2對SARS-CoV-2假病毒和真正的SARS-CoV-2病毒的IC50值分別為8pM和100pM。

這些研究人員利用中國醫學科學院實驗動物研究所秦川博士實驗室開發的hACE2轉基因小鼠模型，完成了中和抗體的體內抗病毒實驗。實驗結果顯示，BD-368-2抗體對SARS-CoV-2具有較強的治療效果和預防保護作用：將BD-368-2抗體注射到受感染的小鼠體內時，病毒載量降低了約2400倍；將BD-368-2抗體注射到未受感染的小鼠體內時，它們免受病毒感染。

【2】Cell：我國科學家揭示努南症候群和多發性雀斑努南症候群的發病機制

doi：10.1016/j.cell.2020.09.002

努南症候群（Noonan syndrome， NS）和多發性雀斑努南症候群（Noonan syndrome with multiple lentigines， NS-ML）是由蛋白SHP2突變引起的罕見人類發育障礙。在此之前，NS和NS-ML的發病機制一直不清楚，也沒有任何有效的方法來治療這些疾病。如今，在一項新的研究中，來中國科學院上海有機化學研究所等研究機構的研究人員發現了NS和NS-ML的發病機制。他們發現疾病相關的SHP2突變體獲得了液-液相分離（liquid-liquid phase separation， LLPS）的能力以提高酶的活性，從而導致下遊細胞信號通路的過度激活，相關研究結果近期發表在Cell期刊上。

相分離已經成為調控各種生物過程的基本機制。然而，人們對相分離失調是否在人類發育障礙中發揮作用知之甚少，這些研究人員發現，NS和NS-ML中的SHP2突變都會導致這種蛋白獲得LLPS能力，這解釋了一個長期以來就存在著的謎團：為何NS和NS-ML雖然具有不同的SHP2突變，但卻具有相似的臨床表現。

【3】Cell：清華大學和浙江大學聯手揭示新冠病毒的分子結構

doi：10.1016/j.cell.2020.09.018

新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要對策。目前還沒有針對SARS-CoV-2的人類疫苗，但大約有120種候選疫苗正在研發中。SARS-CoV-2與另外兩種密切相關的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同屬冠狀病毒科β冠狀病毒屬。SARS-CoV-2有一個大小為30kb的正義、單鏈RNA基因組。它的核衣殼蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）組成的外膜包覆著它的基因組。

與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2的S蛋白通過受體結合結構域（RBD）與它們共同的受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，介導病毒進入宿主細胞。在此之前，科學家們已經證實，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的構象依賴性中和表位，並能夠在免疫動物中引起強效的中和抗體，因而是有希望的疫苗開發靶標。

【4】Cell Rep：中科院劉宏偉、劉雙江團隊最新研究成果：靈芝衍生物或有望幫助治療非酒精性脂肪肝！

doi：10.1016/j.celrep.2020.108005

日前，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自中國科學院微生物研究所等機構的科學家們通過研究報導了靈芝雜萜衍生物（GMD，Ganoderma meroterpene derivative）的抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效應，研究者表示，GMD能增加擬桿菌屬細菌的豐度從而激活擬桿菌屬-葉酸-肝臟通路，進而減緩非酒精性脂肪肝患者的症狀。

NAFLD是一種最常見的慢性肝病，如今其越來越成為影響全球人群健康的公共健康問題，然而目前並沒有有效的藥物批准用於治療這種肝病，天然產物及其衍生物突出的化學多樣性和生物活性就使其成為有望開發潛在藥物的來源和焦點，比如靈芝（Ganoderma mushroom），其作為一種傳統中藥已經有幾千年的藥用歷史了。最近研究人員揭示了GMD在減緩大鼠非酒精性脂肪變性中的效應，研究者表示，攝入GMD能夠增加機體的脂質氧化、抑制脂肪的從新合成以及脂肪從肝臟中的排出，同時還能抑制內毒素血症（endotoxemia）的發生，然而，作為一種活性製劑，其似乎不太可能通過口服被機體吸收，因此目前研究人員並不清楚GMD發揮效應的具體分子機制。

【5】Nat Biomed Engine：重磅！中國科學家開發出新型精準化治療性的白血病疫苗

doi：10.1038/s41551-020-00624-6

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來自中國科學院過程工程研究所和南方醫科大學珠江醫院的科學家們通過研究有望開發出一種精準化的治療性白血病疫苗。研究者指出，探索新的白血病抗原並使用FDA批准的才來來構建合適的運輸給藥系統是開發臨床所使用的白血病疫苗的重要策略。

如今研究人員開發出了一種能抵禦白血病的治療性疫苗，其能利用一種自癒合的聚乳酸微膠囊來包括一種新的表位肽和PD-1抗體，儘管目前通過疫苗來治療白血病已經成為了可能，但其治療表現依然距離臨床預期相差甚遠，研究者Li Yuhua說道，我們的臨床研究結果顯示，白血病患者機體中的EPS8和PD-1/PD-L1的表達水平較高，其或能分別作為一種新型的白血病抗原和檢查點靶點來幫助開發新型白血病疫苗。

圖片來源：https://cn.bing.com

【6】Nature：我國科學家發現新冠病毒S-RBD疫苗可誘導保護性免疫反應

doi：10.1038/s41586-020-2599-8

如今，科學家們已經證實，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的構象依賴性中和表位，並能夠在免疫動物中引起強效的中和抗體，因而是有希望的疫苗開發靶標。在一項新的研究中，來自中國四川大學、澳門科技大學和北京協和醫學院等研究機構的研究人員構建出由S蛋白的受體結合結構域（RBD）胺基酸殘基319-545組成的重組疫苗（S-RBD疫苗），並發現在小鼠、兔子和非人靈長類動物恆河猴體內進行這種重組疫苗單劑注射後7或14天內就誘導出有效的功能性抗體反應，相關研究結果發表在Nature期刊上。

來自這些疫苗接種的動物的血清能阻斷RBD與細胞表面表達的ACE2之間的結合，並且在體外能中和SARS-CoV-2假病毒和SARS-CoV-2活病毒的感染。重要的是，在體內，接種這種重組疫苗還能保護非人靈長類動物免受SARS-CoV-2攻擊。在COVID-19患者的血清中也發現了水平升高的RBD特異性抗體。幾種免疫途徑和CD4+ T細胞參與了這種重組疫苗誘導的抗體反應。這些發現凸顯了RBD結構域在SARS-CoV-2疫苗設計中的重要性，並為開發誘導針對RBD結構域的抗體產生的保護性疫苗提供了理論基礎。

【7】Science：我國科學家揭示植物幹細胞免受各種病毒感染機制

doi：10.1126/science.abb7360

在一項新的研究中，來自中國科學技術大學、廣州大學、四川大學和德國海德堡大學的研究人員對這種不可思議的能力提出了新的見解，相關研究結果發表在Science期刊上，文章中，這些研究人員將黃瓜花葉病毒（cucumber mosaic virus， CMV）接種到阿拉伯芥（thale cress）植物上，並觀察發生了什麼。

當黃瓜花葉病毒向SAM擴散時，他們注意到這種病毒在到達一個表達WUSCHEL的區域（下稱WUSCHEL表達區域）之前就停止了。通過仔細觀察調節蛋白WUSCHEL在這個區域的分布，他們發現這種病毒在接種後試圖站穩腳跟的地方出現了更多的WUSCHEL。作為一種極其重要的蛋白，WUSCHEL在植物胚胎發育的早期階段，在決定幹細胞命運的過程中起著關鍵的調節作用，同時也負責監督SAM，使得它們維持在未分化的狀態，並確定它們會產生什麼樣的子細胞。

【8】Science子刊：我國科學家發現利用小分子ACA靶向TGF-β信號通路，可抑制包括新冠病毒、HIV和甲流病毒在內的一系列病毒

doi：10.1126/sciadv.aba7910

在一項新的研究中，來自中國香港大學、瑪麗醫院和海南醫學院的研究人員鑑定出一種小分子，它通過靶向TGF-β信號通路，在組織培養物和小鼠體內抑制包括SARS-CoV-2在內的多種不同病毒。通過鑑定出多種病毒成功感染所依賴的一種宿主細胞途徑，這一發現為開發廣譜抗病毒藥物提供了一種潛在的靶標，相關研究結果近期發表在Science Advances期刊上。

包括SARS-CoV-2、HIV、寨卡病毒和甲型禽流感病毒在內的新型病毒可能會給科學家們帶來獨特的挑戰，這是因為病毒與它們的宿主之間的相互作用通常會推動進化上的變化，從而使得病毒和宿主的反應多樣化。為了在這場軍備競賽中保持領先，科學家們尋找了許多宿主-病毒相互作用中常見的進化保守機制，以便提供全面的解決方案。為了研究TGF-β信號通路是否可以作為對抗眾多病毒的抗病毒療法的靶點，香港大學微生物學系博士後研究員袁碩峰（Shuofeng Yuan）及其同事們對之前發現的該信號通路的抑制劑進行了篩選。他們發現一種這樣的化合物，即小分子N-(p-Amylcinnamoyl)anthranilic acid（簡稱ACA），在組織培養物和小鼠中都成功地抑制了甲型流感病毒、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、腺病毒和兩種小RNA病毒（picornavirus）。

【9】Science：我國科學家揭示表達SOSTDC1的濾泡輔助T細胞促進濾泡調節T細胞分化

doi：10.1126/science.aba6652

濾泡輔助T細胞（T follicular helper cell， TFH）是CD4+ T細胞，在淋巴器官的生發中心中促進B細胞抗體的產生和B細胞記憶反應。這些活性又受到濾泡調節T細胞（T follicular helper cell， TFR）的制約。生發中心反應能增強TFR細胞的產生。然而，驅動TFR細胞形成的分子線索仍然未知，這意味著TFR細胞的起源是未知的。在一項新的研究中，來自中國第三軍醫大學、清華大學、武漢大學和山東大學齊魯醫院等研究機構的研究人員發現由一個TFH細胞亞群和在T-B細胞邊界富集的成纖維細胞網狀細胞（fibroblastic reticular cell）分泌的含骨硬化蛋白結構域蛋白1（sclerostin domain-containing protein 1， SOSTDC1）通過抑制Wnt-β-catenin信號轉導來促進TFR細胞產生，因而在發育上是TFR細胞產生所必需的，相關研究結果發表在Science期刊上。

在報告小鼠（reporter mice）中，細胞命運追蹤和轉錄組評估確定表達SOSTDC1的TFH細胞是一個獨特的T細胞群體，它們是在SOSTDC1陰性TFH細胞（即不表達SOSTDC1的TFH細胞）之後產生的，並且失去了協助B細胞產生抗體的能力。值得注意的是，剔除TFH細胞中的Sostdc1基因會導致TFR細胞數量大幅減少，從而導致生發中心反應升高。從機制上看，SOSTDC1阻斷了WNT-β-catenin軸，促進了TFR細胞分化。

【10】Science：詳解我國科學家開發出適應小鼠的SARS-CoV-2毒株，可用於測試疫苗療效

doi：10.1126/science.abc4730

在一項新的研究中，中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所等機構的研究人員通過研究開發出一種適應小鼠的SARS-CoV-2毒株，它能夠在呼吸道中高效複製，並且在有免疫活性的野生型小鼠中引起間質性肺炎。此外，他們還在用這種SARS-CoV-2毒株進行挑戰的小鼠模型中測試了一種新開發的重組亞單位候選疫苗的保護效果。相關研究結果於發表在Science期刊上。

在這項新的研究中，這些研究人員並不採取對小鼠進行基因改造使之表達人ACE2的方法，相反，他們採取了一種新的策略：他們對在臨床上觀察到的一種SARS-CoV-2毒株進行改進，使之能夠適應小鼠呼吸道。他們構建出的這種SARS-CoV-2突變株，稱為MASCp6，它能夠在年輕小鼠和老齡小鼠中複製，並且這兩組小鼠在遭受鼻內MASCp6感染後均出現肺炎和炎症反應，這是在人類患者中觀察到的臨床特徵。（生物谷Bioon.com）

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