2020年8月30日訊/
生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的8月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Lancet HIV：新研究簡化兒童HIV感染者服用度魯特韋的劑量感染HIV病毒的兒童如今可以受益於一種經過調整的、更簡單的聯合療法。在聯合療法中，同時使用兩種或三種藥物來抑制HIV。其中的一種藥物是度魯特韋（dolutegravir）。在一項新的研究中，來自荷蘭拉德堡德大學、英國倫敦大學學院、辛巴威大學、烏幹達聯合臨床研究中心、貝勒醫學院兒童基金會、西班牙10月12日醫院和義大利帕多瓦大學的研究人員發現在兒童中使用一種廣泛可獲得的度魯特韋藥丸在效果上與使用幾種不太容易獲得的這種藥物藥丸的組合一樣好。特別是在感染人數較多且不易獲得良好護理的國家，這使得治療兒童更容易。這些研究結果被列入世界衛生組織（WHO）的治療指南中。相關結果發表在2020年8月的Lancet HIV期刊上，論文標題為「Simplified dolutegravir dosing for children with HIV weighing 20 kg or more: pharmacokinetic and safety substudies of the multicentre, randomised ODYSSEY trial」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
這項研究的重點是簡化兒童每天應該服用的度魯特韋的劑量，這種劑量應該同樣有效，而且不應該引起任何額外的副作用。他們的做法是給62名來自烏幹達和辛巴威的6至18歲的HIV陽性兒童服用不同劑量的度魯特韋，並考慮到他們的體重。對他們進行了近半年的監測。結果顯示，每天服用一粒50毫克的度魯特韋，與成年人的劑量相同，對兒童的效果很好，他們的身體對這種藥物的反應與更難給藥的劑量相同。
2.Science子刊：我國科學家發現利用小分子ACA靶向TGF-β信號通路，可抑制包括新冠病毒、HIV和甲流病毒在內的一系列病毒在一項新的研究中，來自中國香港大學、瑪麗醫院和海南醫學院的研究人員鑑定出一種小分子，它通過靶向TGF-β信號通路，在組織培養物和小鼠體內抑制包括SARS-CoV-2在內的多種不同病毒。通過鑑定出多種病毒成功感染所依賴的一種宿主細胞途徑，這一發現為開發廣譜抗病毒藥物提供了一種潛在的靶標。相關研究結果近期發表在Science Advances期刊上，論文標題為「Viruses harness YxxØ motif to interact with host AP2M1 for replication: a vulnerable broad-spectrum antiviral target」。
為了研究TGF-β信號通路是否可以作為對抗眾多病毒的抗病毒療法的靶點，香港大學微生物學系博士後研究員袁碩峰（Shuofeng Yuan）及其同事們對之前發現的該信號通路的抑制劑進行了篩選。他們發現一種這樣的化合物，即小分子N-(p-Amylcinnamoyl)anthranilic acid（簡稱ACA），在組織培養物和小鼠中都成功地抑制了甲型流感病毒、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、腺病毒和兩種小RNA病毒（picornavirus）。
他們還發現，ACA通過阻斷AP2M1和許多病毒蛋白中存在的胺基酸基序YxxØ之間的相互作用來實現這種抑制作用。AP2M1是AP2接頭複合體中的一個亞基，已知與TGF-β信號通路相互作用。
3.PLoS Pathog：多發性硬化症藥物芬戈莫德可阻斷HIV在人體免疫細胞中的感染和傳播在一項新的研究中，美國喬治-華盛頓大學博士後研究員Rachel Resop、助理教授Alberto Bosque及其同事們發現作為一種經批准用於治療多發性硬化症的免疫調節藥物，芬戈莫德（fingolimod, FTY720）可阻斷HIV病毒在人類免疫細胞中的感染和傳播。雖然在未來還需在動物和人類身體開展研究，但是這些初步研究結果表明這種化合物可能是一種很有前途的HIV治療和防禦的新藥物。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「Fingolimod inhibits multiple stages of the HIV-1 life cycle」。
圖片來源：NIAID。
Bosque及其同事們研究了一種替代策略來對抗HIV感染：靶向鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體---一種參與感染進展的免疫系統組分。為此，他們重點研究了芬戈莫德---一種耐受性良好的藥物，可以阻斷S1P受體的作用，並獲得了美國食品藥物管理局（
FDA）的批准用於治療多發性硬化症。
他們發現，芬戈莫德通過阻礙HIV生命周期中的多個步驟，阻止HIV感染稱為CD4+T細胞的人類免疫細胞。比如，芬戈莫德降低了CD4---一種在T細胞表面上發現的蛋白---的密度，從而抑制了這種病毒的結合和融合。這種藥物阻斷了HIV在細胞間的傳播，從而降低了可檢測到的潛伏病毒。據他們的介紹，此前尚未有人報導S1P通路在HIV感染建立過程中的作用，之前也沒有人報導調節這一途徑以改變感染過程或防止在CD4+T細胞中建立潛伏病毒庫的潛力，因此，利用芬戈莫德靶向S1P通路可能是一種抑制HIV複製和減少潛伏病毒庫的新策略。
4.PNAS：長效藥物有助於治療HIV在最近一項研究中，猶他大學健康科學家與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的科學家開發了一種可注射的藥物，可以阻止HIV進入細胞。這種新藥有可能為感染提供長期的保護，而副作用則更少。該研究發表在《PNAS》雜誌上。
在這項新研究中，研究人員測試了一種獨特的名為CPT31的藥物，該藥物靶向HIV融合機制中很少突變的關鍵結構。由於CPT31不會在體內降解。因此，它們的使用壽命比天然多肽更長，因此特別適合作為長效可注射製劑。
5.Cell Rep：利用Sialyl-LewisX糖蛋白可識別在治療期間潛藏的活躍HIV病毒庫，為開發治癒HIV感染方法奠定基礎在一項新的研究中，來自美國威斯達研究所等研究機構的研究人員可能發現一種新的方法來鑑定和靶向在抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療期間隱藏的HIV病毒庫。這一發現可能對改善HIV陽性者的長期護理具有轉化意義。相關研究結果近期發表在Cell Reports期刊上，論文標題為「Sialyl-LewisX Glycoantigen Is Enriched on Cells with Persistent HIV Transcription during Therapy」。
圖片來自Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2020.107991。
持續感染的免疫細胞可以分為兩類：病毒完全沉默而不產生任何病毒RNA的細胞（即沉默的HIV病毒庫）；病毒產生低水平病毒RNA的細胞（即活躍的HIV病毒庫）。靶向並消除這兩種類型的HIV病毒庫是尋求治癒HIV感染的重點。在這一探索中的一個主要挑戰是，我們對這兩種類型的感染細胞彼此之間以及與HIV未感染細胞之間有什麼不同還沒有一個清晰的認識。因此，鑑定能夠區分這些細胞的標誌物物是至關重要的。
這些作者鑑定出一種名為「巖藻糖基化（fucosylation）」的過程，這是病毒基因組正在積極地被轉錄的持續感染T細胞的一種特徵。巖藻糖基化是一種叫做巖藻糖的糖分子附著在存在於細胞表面的蛋白上，對T細胞的激活至關重要。
這些作者還發現，一種名為Sialyl-LewisX（SLeX）的特異性巖藻糖基化蛋白的表達可以識別體內持續性的HIV轉錄，而且具有高水平SLeX的原代CD4 T細胞具有更高水平的T細胞通路和已知在ART治療期間驅動HIV轉錄的蛋白。在病毒轉錄不活躍的HIV感染細胞表面上沒有發現這樣的糖基化模式，這就為這兩種細胞類型提供了一個區別性的特徵。有趣的是，他們還發現，HIV本身會促進這些細胞表面糖組學變化。
6.eLife：蛋白MARCH8利用不同的機制抑制HIV和VSV感染在一項新的研究中，來自日本國家傳染病研究所、山梨大學和長崎國際大學的研究人員發現為了保護人類免受感染，一種稱為MARCH8的蛋白對水泡性口炎病毒（VSV）進行標記以便它隨後遭受破壞，而這種蛋白只是將HIV作為人質。相關研究結果於2020年8月11日發表在eLife期刊上，論文標題為「MARCH8 inhibits viral infection by two different mechanisms」。
之前的研究已表明，MARCH8通過靶向HIV和VSV進入人體細胞所必需的病毒蛋白來阻止這兩種病毒進入這些細胞。但是這種蛋白如何做到這一點仍不清楚。這些作者猜測，MARCH8可能通過靶向一種名為賴氨酸的特殊胺基酸，對一種重要的VSV包膜蛋白進行標記以便它隨後遭受破壞。
論文通訊作者、日本國家傳染病研究所病理部首席研究員Kenzo Tokunaga解釋說，「VSV G糖蛋白（VSV-G）有一個含有5個賴氨酸的短尾巴，這使得使它成為一個理想的靶標。相比之下，HIV包膜糖蛋白（Env）的尾巴非常長，僅含有兩個賴氨酸，這使得MARCH8更難對它進行標記以便它隨後遭受破壞。」
7.mBio：揭示HIV下調過氧化物酶體形成機制在一項新的研究中，來自加拿大阿爾伯塔大學、蒙特婁大學和蒙特婁臨床研究所的研究人員揭示在HIV患者中新發現的一種工作機制可能也導致針對COVID-19的新療法。它揭示了HIV如何攻擊過氧化物酶體（peroxisome），即在所有細胞中發現的一種有助於調節免疫系統、脂質代謝、心血管健康、大腦發育和神經功能的細胞器。相關研究結果近期發表在mBio期刊上，論文標題為「The HIV-1 Accessory Protein Vpu Downregulates Peroxisome Biogenesis」。
圖片來自mBio, 2020, doi:10.1128/mBio.03395-19。
阿爾伯塔大學的Tom Hobman博士說，「我們知道，包括西尼羅河病毒和寨卡病毒在內的其他病毒有幾種不同的機制來減少過氧化物酶體，以此來抑制阻止大多數病毒複製的幹擾素產生。所有的病毒都有辦法阻斷這種幹擾素反應，這符合過氧化物酶體是病毒感染的一個重要靶標的觀點。」
8.Cell Rep：多組學研究揭示HIV-1感染細胞的詳細特徵和異質性為了消除HIV感染，在體內闡明HIV-1感染細胞的詳細特徵和異質性就變得非常重要了，近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自東京大學等機構的科學家們通過研究表示，利用基因修飾的HIV-1來感染造血
幹細胞移植的人源化小鼠模型或有望在體內揭示產生HIV-1的細胞的多種特性。
文章中，研究人員對HIV-1感染的細胞進行多組學分析，多組學分析能對全面調查分析生物性樣本的特徵，相關研究結果或有望幫助研究人員開發治療HIV-1的新型療法。最新開發的組學技術或許就能作為一種強大的工具來識別HIV-1感染細胞的特徵，然而，感染者體內大部分的CD4+ T細胞或許並未被感染，因此，體內大量CD4+ T細胞的轉錄譜或許並不能反映純粹產生HIV-1的細胞。
這項研究中，研究人員利用人類造血
幹細胞移植的人源化小鼠模型進行研究，這種模型能在體內相對穩定的免疫狀況下維持人類的白細胞產生，同時還含有複製潛能的HIV-1；研究者利用最近新開發的四種技術來調查病毒的基因組和轉錄組學特徵，研究人員進行了四項分析：1）首先利用微滴數字PCR就能揭示感染的人源化小鼠機體中潛在病毒庫的存在；2）連接介導的PCR能夠解釋HIV-1會優先整合到開放的染色質區域，而整合位點的
表觀遺傳學修飾與病毒產生的關聯就揭示了這一點；3）數字RNA測序能夠定量體內產生HIV-1細胞中病毒的絕對拷貝數，這就進一步能夠識別出病毒感染和未感染細胞之間差異表達的基因；4）單細胞RNA測序能夠揭示並且闡述體內產生HIV-1細胞的特性和異質性。（生物谷 Bioon.com）