二甲雙胍之所以讓人稱奇，是因為它時不時會出現一個讓人意料不到的新技能。
這不，今天又來了。
近日，來自日本神戶大學醫學院糖尿病與內分泌學部Wataru Ogawa教授和放射學部Munenobu Nogami副教授領銜的研究團隊，在糖尿病領域頂級雜誌Diabetes Care上發表重要研究成果[1]。
他們藉助於新興的PET-MRI技術發現，二甲雙胍會竟然促進糖尿病患者將血液中的糖，通過腸道排到糞便中。
據悉，這也是科學家首次觀察到二甲雙胍促進腸道排洩糖。
二甲雙胍是使用最廣泛的一線糖尿病治療藥物。
雖然被人類當降糖藥使用了60多年，但是二甲雙胍降糖的機制，科學家卻沒有完全弄清楚。
發現最早的機制是，二甲雙胍能抑制肝臟中葡萄糖的產生，這也被認為是二甲雙胍降糖的主要機制[2]。
近年來，科學家陸續發現一些其他的機制。例如，有科學家發現，腸道微生物也是二甲雙胍降糖過程中重要的一環[3]；還有科學家發現二甲雙胍還可以通過抑制腸道對吃進去的葡萄糖的吸收，達到降糖的目的[4]。
此外，一些基於PET-CT的研究發現，二甲雙胍會增加18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）信號在腸道中的積累[5]。基於此，研究人員認為，二甲雙胍應該是可以增強腸道細胞對葡萄糖的吸收和利用。
不過，Ogawa和Nogami並不認同前述科學家基於PET-CT的研究成果。因為PET-CT是分兩步完成的，在成像的過程中，腸道的蠕動可能會導致成像問題，這讓科學家難以區分18F-FDG究竟是在腸道的哪個位置積累。
▲ 史丹福大學醫學院的PET-MRI
PET-MRI是一種新興的成像方法，成像一次性完成[6]，因此成像的精度更高。此外，對於消化道等會移動的組織和器官而言，PET-MRI的成像效果明顯優於PET-CT[7]，PET-MRI成像的軟組織對比度更高，甚至可以獲得腸道內容物和結構的詳細信息[8]。
於是，Ogawa和Nogami領銜的研究團隊打算基於PET-MRI的成像數據，再研究一下腸道在二甲雙胍降糖中的作用。
實際上，PET-MRI這種新興的高端醫療設備在日本並不多，只有9臺，神戶大學醫學部附屬病院恰好有一臺。
據Ogawa團隊統計，在2016年4月到2018年8月期間，有1246人接受了PET-MRI檢查。其中244人是2型糖尿病患者，有50人當時正在接受二甲雙胍的治療。
最後，研究人員從50名服用二甲雙胍的2型糖尿病患者中挑了24名符合條件的患者，在沒有服用二甲雙胍的患者中也挑了24名患者，這兩組患者的年齡、BMI和HbA1c水平等多項指標相類似。
▲ 兩組患者的基本情況
調取24對患者的PET-MRI影像資料之後，Ogawa團隊深入地分析了18F-FDG在兩組患者腸道中的富集情況。
首先最直觀的映像是，服用二甲雙胍組的患者腸道中大量富集糖，也就是18F-FDG，而沒有服用二甲雙胍的患者腸道中18F-FDG不明顯。
▲ 很鮮明的對比
為了了解糖究竟富集在腸道內哪些地方，Ogawa和他的同事利用特殊技術，分別調查了腸壁和腸道內部（糞便和其他內容物）18F-FDG的富集情況。
結果二甲雙胍組腸壁和對照組腸壁的18F-FDG水平沒有差異，這就說明，二甲雙胍沒有促進腸道細胞對糖的吸收。而腸道內部數據的差異就非常顯著了，二甲雙胍組明顯大於對照組，由此可見，在二甲雙胍的作用下，腸道確實加大了糖的排出力度。
▲ 腸壁和腸腔內容物中糖的富集情況
總的來說，研究人員認為，基於PET-MRI的高精度和對比度，他們發現二甲雙胍與腸腔中18F-FDG積累水平增加有關，在腸壁中沒有觀察到這種現象。
因此，他們認為二甲雙胍也刺激了葡萄糖從血液循環到腸腔內空間的運輸。不過，背後的分子機制目前並不明確，需要做基礎研究的科學家做深入的研究。
當然，這項研究也有它的不足，例如這是一項回顧性研究，而且納入研究的樣本量比較小，另外，18F-FDG在體內的動態變化是否與葡萄糖完全一致也不清楚。
故而，研究人員表示，還需要一個前瞻性的研究，最好是能定量的研究，以確定這個研究發現的現象是否真的與二甲雙胍的降糖作用有關。
如果確實是二甲雙胍降糖的方式之一的話，那就意味著，可以基於這個通路開發全新的降糖藥物。
SGLT-2抑制劑不就是通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖的麼。說不定科學家還真能開發一種，促進葡萄糖從糞便中排出的降糖藥。
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參考資料：
[1].Morita Y, Nogami M, Sakaguchi K, et al. Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F] Fluorodeoxyglucose PET-MRI[J]. Diabetes Care, 2020.
[2].Rena G, Hardie D G, Pearson E R. The mechanisms of action of metformin[J]. Diabetologia, 2017, 60(9): 1577-1585.
[3].Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug[J]. Nature medicine, 2017, 23(7): 850.
[4].Horakova O, Kroupova P, Bardova K, et al. Metformin acutely lowers blood glucose levels by inhibition of intestinal glucose transport[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1-11.
[5].Koffert J P, Mikkola K, Virtanen K A, et al. Metformin treatment significantly enhances intestinal glucose uptake in patients with type 2 diabetes: results from a randomized clinical trial[J]. diabetes research and clinical practice, 2017, 131: 208-216.
[6].Kwon H W, Becker A K, Goo J M, et al. FDG whole-body PET/MRI in oncology: a systematic review[J]. Nuclear medicine and molecular imaging, 2017, 51(1): 22-31.
[7].Pellino G, Nicolai E, Catalano O A, et al. PET/MR versus PET/CT imaging: impact on the clinical management of small-bowel Crohn’s disease[J]. Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 10(3): 277-285.
[8].Erturk S M, Mortelé K J, Oliva M R, et al. State-of-the-art computed tomographic and magnetic resonance imaging of the gastrointestinal system[J]. Gastrointestinal Endoscopy Clinics, 2005, 15(3): 581-614.
本文作者 | BioTalker
我有個不成熟的想法，是不是可以直接對比吃胍患者和不吃患者糞便中葡萄糖的水平