作者：長三角健康
作者：高雅靜 羅燕倩
儘管檢測手段和方法不斷進步，不明原因發熱的診斷至今仍是常見而且重要的臨床難題之一。今天（12月12日），國際權威學術期刊《自然》雜誌發表了由中國科學家發現的一種全新原發性免疫缺陷病，該病可引起患者發熱和炎症反應。本文通訊作者之一、復旦大學附屬兒科醫院免疫科主任王曉川教授坦言，此項研究對於因免疫相關性疾病導致的不明原因發熱患兒來說將帶來全新的診治思路和有效診治方法。
復旦兒科供圖，下同
據悉，該研究由復旦大學附屬兒科醫院臨床醫生和浙江大學及哈佛大學基礎研究科學家通力協作取得的研究成果，闡明了受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1(RIPK1)基因突變導致RIPK1無法被切割引起的炎症和周期性發熱，並對這一基因突變在炎症產生、細胞死亡等機制進行了詳盡的研究，這也是人類首次發現這種類型的變異。
臨床引起不明原因發熱的原因，主要包括感染、腫瘤及免疫相關性疾病。隨著疾病譜改變，免疫相關性疾病逐漸成為不明原因發熱重要因素之一，王曉川介紹，「我們已明確一些免疫相關性發熱與基因突變有關，這意味著『宿主』有出生免疫缺陷的基礎。」
2歲的童童（化名）出生後2月齡起出現反覆發熱，每次發熱持續數天，間隔8-10天再次反覆，在當地多次住院治療仍不能明確原因。2017年10月來到復旦大學附屬兒科醫院臨床免疫科住院治療，全面臨床評估後，排除感染、風溼以及腫瘤性疾病所致發熱。此外還有淋巴增殖，多種促炎症細胞因子增高，上述信息提示患兒的免疫系統可能存在固有缺陷。
論文第一作者、復旦兒科醫院免疫科孫金嶠教授表示，在臨床發現問題後，復旦兒科團隊聯合浙江大學周青教授團隊和哈佛大學袁鈞瑛教授團隊，進一步分析患兒的基因測序數據並開展了一系列的基礎研究。最終發現患兒RIPK1的p.D324V位點存在新發變異。
「這也是人類首次發現這種類型的變異。」孫金嶠教授表示，RIPK1（Receptor-Interactingserine/threonine-Protein Kinase-1）是受體相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一員，參與了決定細胞「生死存亡」的多種重要信號通路，其激酶活性在RIPK1依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發揮重要的調節作用。
實際上，通過以往的研究發現，小鼠RIPK1對應位點（Asp325）突變會引起胚胎致死，主要是由於增多的細胞凋亡和程序性壞死，同時敲除Ripk3和Fadd，或者Mlkl和Fadd可以逆轉這一致死表型。然而，人類RIPK1該切割位點變異對這些重要信號通路及人類健康的影響未有報導。
團隊通過一系列深入的免疫評估指向了自身炎症性發熱的可能；進一步的研究發現，取患兒成纖維細胞培養所獲得的結果與其外周血單個核細胞及MEFs結果相反，患兒在TNF的刺激下成纖維細胞的死亡和促炎症因子IL-6的產生均較正常對照減少；並且成纖維細胞RIPK1和TNFR1的表達也被下調。
這一結果表明人與小鼠的結果並不完全相同，也解釋了RIPK1 p.D324V變異在人與小鼠致病的差異，同時表明RIPK1參與細胞和機體炎症調控的組織差異和複雜性。結合研究成果，復旦兒科團隊在今年3月起給患兒採取了託珠單抗治療，他的發熱頻率和持續時間均較前好轉。
12日，浙江大學生命科學研究院周青課題組、哈佛大學醫學院袁鈞瑛教授團隊和復旦大學附屬兒科醫院王曉川課題組聯合在Nature雜誌上發表研究論文「A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1」，本研究首次發現人類RIPK1非切割變異導致自身炎症性疾病並解析其發病分子機制。
結果表明不能切割的RIPK1可以促進其激酶活性，導致細胞凋亡、細胞程序性壞死增加、炎症因子上調，為臨床提供更加合理、科學的治療建議，從而極大緩解病人的臨床症狀；同時還發現病人不同種類細胞響應外來刺激的異質性，豐富了RIPK1在調節不同種類細胞死亡中的作用。
根據國際免疫學會聯合會專家組2017年版分類，可分為9大類，共354種疾病，明確致病基因344個。近年來隨著高通量基因測序技術的進步，每年都有數十種新的致病基因被發現，而此項研究是由中國臨床醫生和基礎科學家通力協作主導發現的全新原發性免疫缺陷病，
「希望通過臨床發現問題，再由基礎科學家介入，最終找到有效的治療手段和辦法幫助到更多患兒。」王曉川教授表示。
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