日前，附屬上海第九人民醫院教授、中國工程院院士、國家口腔疾病臨床醫學研究中心主任張志願團隊在國際權威期刊Clinical Cancer Research（《臨床腫瘤研究》，影響因子10.199）與Theranostic（《治療診斷學》封面文章，影響因子8.537）上，先後發表兩篇聚焦口腔-頭頸黏膜惡性黑色素瘤（MM）的期刊。研究披露了迄今最大規模的口腔-頭頸黏膜惡性黑色素瘤基因組特徵圖譜描繪結果及相關靶向治療的轉化研究成果，進一步證實針對CDK4基因擴增的MM患者進行帕博西尼（Palbociclib）靶向用藥的可行性；同時，針對MM病人組織源性PDC細胞模型開展高通量藥物篩選，證實了抗癌藥物帕納替尼（Ponatinib）可作為存在KIT特定突變位點MM患者的潛在治療策略，對推動後續患者個體化治療的臨床應用具有重要意義。
張志願介紹，根據2018年全球癌症統計報告，2018年全球惡性黑色素瘤預計新增發病人數約104萬例，死亡人數預計超過6.5萬例。「儘管惡性黑色素瘤在我國是少見腫瘤，但其病死率高，發病率也在逐年增加。值得注意的是，我國惡性黑色素瘤明顯區別於歐美白種人發生的惡性黑色素瘤，常見於口腔、口鼻咽部的黏膜惡性黑色素瘤（MM）在中國人群中佔全部惡黑的20%至30%，遠高於歐美人群中1%至5%的比例。」
除此之外，我國MM與歐美人群中高發的皮膚惡性黑色素瘤在發病機制、生物學行為、組織學形態、治療方法以及預後等多個方面差異巨大。但由於缺乏大規模循證醫學證據，目前臨床上還沒有系統的治療建議和用藥規範。「我們見到這類腫瘤多發轉移或無法手術的患者，常常也是無計可施，令人心痛。」張志願表示，團隊為此急切想進一步明確這類具有中國人種特異性的口腔-頭頸腫瘤的遺傳學特徵，發現其中切實可行的治療靶點，並利用PDX模型藥物篩選平臺，獲得針對性的治療策略，從而避免在臨床中盲目照搬歐美的治療經驗。
課題組研究發現，與皮膚惡性黑色素瘤相比，MM的遺傳學特徵存在顯著差異，比如大規模的遺傳學事件基因拷貝數變異和染色體結構變異，尤其是在5號和12號染色體間頻發的染色體結構變異, 對於腫瘤的發生和發展可能起到驅動性作用。
為了更快地把研究結果應用於患者臨床治療，團隊依據研究中發現的高頻CDK4基因擴增（存在於50%以上的MM患者中），選擇了美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准的CDK4/6靶向藥物帕博西尼，依託本課題組目前建立的全球最大的口腔-頭頸腫瘤PDX模型藥物篩選平臺，開展了PDX模型臨床替代性試驗。
通過遺傳學註解的PDX模型隊列，課題組發現，帕博西尼在發生CDK4擴增的模型中表現出顯著的腫瘤抑制作用，進一步證實了在分子分型的MM患者中開展帕博西尼「生物標誌物驅動」（Biomarker-driven）臨床試驗的可行性。「考慮到MM臨床上嚴峻的治療現狀，本研究取得的成果亟需開展臨床試驗予以驗證，從而為該疾病的治療提供循證醫學依據。」張志願介紹，目前九院已建立臨床研究型病房，為包括口腔-頭頸腫瘤在內的多種疾病相關的臨床研究的開展提供了支持，「依託國家口腔疾病臨床醫學研究中心，我們已經開始了針對分子分型的MM患者進行帕博西尼藥效評估的相關臨床試驗設計和申請工作。」
張志願院士團隊博士研究生周榕、石超吉、韓永、陶文杰和口腔病理科主任李江教授為共同第一作者，孫樹洋研究員為共同通信作者。