bioSeedin柏思薈:S蛋白,你是「毒藥」亦是「解藥」

2020-12-05 bioSeedin柏思薈

截至目前，全球確診新冠肺炎病例累計超過150萬例，一場突如其來的疫情讓社會陷入沉寂，新冠病毒（SARS-CoV-2）成為了全球的眾矢之的。在疫情爆發前，已知冠狀病毒中，有6種可引發人類疾病，包括：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV，SARS-CoV-2成為了第7個能夠引發人類疾病的離散冠狀病毒種屬，表徵為β-冠狀病毒。

SARS-CoV-2的3D原子圖

面對新發現的病原體，抑制病毒感染或直接狙殺病毒，是遏制病毒生存希望的最佳選擇，而發現靶點是開發具有高度靶點特異性的藥物來治療新冠病毒感染的重要一步。病毒感染過程的關鍵蛋白以及針對靶點的一些代表性已有療法或候選療法包括3CLpro（洛匹那韋）、PLpro（洛匹那韋）、RdRp（瑞德西韋）、S蛋白（阿比多爾）、TMPRSS2（甲硫酸卡莫司他）、ACE2（阿比多爾）、AT2（L-163491）。

新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）

S蛋白可與宿主ACE2受體相互作用，引發細胞通過內吞將病毒吞入細胞內，從而發揮其「毒藥」技能。S蛋白在病毒的感染和傳播上有著非常重要的作用，病毒的基因組序列向我們透露了更多細節。SARS-CoV-2的S蛋白可以分為兩部分，一部分叫做S2亞基，負責「鑽」入細胞，與蝙蝠病毒的相似性達到了93%；而負責識別細胞受體並與之結合的S1亞基，相似性則只有68%。

S蛋白三聚體結構[1]

2月，美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Jason S. McLellan團隊[1]根據已公開的基因組序列，合成並純化了S蛋白的膜外部分。再通過冷凍電鏡、3D重建，獲得S蛋白三聚體結構，並證明S蛋白更容易與細胞表面的ACE2蛋白結合，且親和力是SARS病毒的10~20倍。該研究為後續疫苗和抗病毒藥物的研發，提供了重要的結構生物學數據支撐。

RBD-ACE2-B0AT1複合物結構圖,框內為RBD

繼McLellan團隊，西湖大學的周強團隊進一步解析了完整的ACE2與S蛋白受體結構域（RBD）的複合物結構[2]。雖然ACE2二聚體有開放和關閉兩種構象，而且都有與冠狀病毒結合的界面，但與S蛋白RBD結合的ACE2-B0AT1複合體只有關閉構象。周強等認為，S蛋白中有幾個胺基酸殘基的變化，可能會改變新冠病毒S蛋白與ACE2的親和力。

新冠病毒RBD和SARS病毒與ACE2結合位點深度分析，可以看到些許不同[3]

隨後，清華大學的王新泉和張林琦課題組[3]解析了新冠病毒S蛋白RBD與ACE2的胞外部分複合物的晶體結構。團隊發現SARS-CoV-2的S蛋白RBD的18個胺基酸殘基，與人細胞受體ACE2細胞外部分的20個胺基酸殘基結合，結合面積在1700平方埃米左右。與SARS-CoV-2結合和SARS病毒結合的那20個ACE2的胺基酸殘基，有17個是一樣的。在新冠病毒RBD與ACE2的結合界面，有17個氫鍵和1個鹽橋；而SARS病毒和ACE2的結合界面，有12個氫鍵和2個鹽橋。

關閉與部分開放的S蛋白三聚體與ACE2相互作用後的構象變化[4]

3月，美國華盛頓大學David Veesler課題組[4]繼續詳細闡釋了S蛋白在新冠病毒與宿主侵染和膜融合的機制。SARS-CoV-2的S蛋白的結構域B（SB）開放對於在宿主細胞表面與ACE2相互作用，引發導致S2′位點斷裂、膜融合和病毒的構象變化是必需的。此外，S蛋白三聚體頂點處SB開口存在多個不同的構象狀態，這些結構變化對於受體結合是必需的，並觸發細胞膜融合。

SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白結構比較[

此外，David Veesler團隊還發現SARS-CoV-2的S蛋白和SARS-CoV 的S蛋白之間有驚人的結構相似性和序列保守性。SARS-CoV S引起的多克隆抗體應答有效地中和了新冠病毒S介導的進入細胞，大多數抗體都是針對高度保守的S2亞基（包括融合肽區域），進一步分析S2結構域顯示，其與SARS-CoV的S2結構域具有88%的序列同源性。這無疑為新冠疫苗的設計又提供了新的思路。

基於對S蛋白的基因組序列分析以及結構剖析，靶向S蛋白的藥物和疫苗開發是目前全球抗擊SARS-CoV-2病毒疫情的一個大方向。數據顯示[5]，目前已有超過500項專利申請，描述使用四種不同生物製品治療或預防SARS和MERS。其中治療性抗體（99項）中，超過90%的抗體靶向病毒的S蛋白（包括受體結合域），預示著S蛋白是開發新冠病毒抗體的一個潛在靶點，且S蛋白比較容易激發宿主的免疫反應。

SARS和MERS治療或預防相關的生物製品專

目前，Vir Biotechnology、Abcellera Bilolgics、Regeneron、Flanders Institute for Biotechnology等公司分別以康復病人的單抗、小鼠來源的S蛋白單抗、美洲鴕等作為單抗的來源，SARS-CoV-2的S蛋白作為單抗作用靶點，開發新冠肺炎的相關單克隆抗體藥物。而再生元製藥則利用其獨特的優勢和技術平臺（Velocimune）快速篩選單克隆抗體，使用一種表達SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒，使其能產生人類抗體庫的轉基因VelocImmune小鼠免疫，從而產生候選單抗。與其他藥物相比，抗體副作用較少，這意味著我們很快就能找可以安全有效對抗SARS-CoV-2的抗體，但更關鍵的問題是如何迅速、大量地批量產生這些抗體。

同時，SARS-CoV-2疫苗終於千呼萬喚始出來。Moderna 公司的mRNA 疫苗（mRNA-1273）率先進入臨床，編碼病毒表面的S蛋白。緊接著，牛津大學開發的COV001疫苗同樣包含了SARS-CoV-2病毒表面的S蛋白的遺傳序列；Symvivo公司的bacTRL-Spike，能快速誘導靶向S蛋白的體液免疫和細胞免疫的一種雙歧桿菌單價DNA口服疫苗；由OncoSec Medical colaborating聯合Providence Cancer Institute，使用了TAVOTM（質粒IL-12）與DNA編碼的S蛋白結合的方法研發了CORVax12疫苗。儘管目前已有近百個新冠病毒疫苗項目正在推進中，但疫苗作為健康人群預防手段，安全性仍是最重要考量因素。

雖然疫情在全球持續蔓延，但圍繞SARS-CoV-2 S蛋白所開發的藥物和疫苗正如火如荼地進行。S蛋白僅僅是SARS-CoV-2感染和傳播的關鍵蛋白之一，雖然它是「毒藥」，但若能順利開發基於S蛋白的靶向藥物和疫苗，有效對抗SARS-CoV-2，甚至是未來可能會出現的其他冠狀病毒，那麼S蛋白或許也是我們的「解藥」。

參考文獻：

1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1

2.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

3.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956235v1

4.Alexandra C. Walls et al. Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.058.

5.Liu et al. Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci., 2020, 6, 3, 315-331.

bioSeedin柏思薈是生物醫藥行業的交流互動和知識服務平臺。以優質的知識分享和領先的用戶體驗，幫助更多的生物醫藥人自我優化與提升，旨在匯聚行業領袖與人才共同播種中國生物醫藥創新夢想的胚芽，重塑中國企業創新思考和認知邊界。

bioSeedin柏思薈目前正在進行關於抗體藥技術和細胞治療技術的相關分享，配合workshopwebinarlabconference等多種活動形式滿足企業不同所需。

bioSeedin workshop以融全球智力為中國新藥為目標，著意於對創新型生物藥研發人員的培養，致力於突破國內抗體藥的轉折點向全球化國際化邁進。

相關焦點

  • 古代人發明毒藥都有解藥,為什麼現代人發明「毒藥」都沒有解藥?
    最有意思的是，中了情花的毒並非無藥可救，它的解藥是斷腸草，長在情花樹下，人吃了就會解除情花之毒，不光情花，還有一系列毒藥包括鶴頂紅、冰魄銀針、彩雪蛛毒等等。大家有沒有發現，古代人發明五花八門的毒藥都有相應的解藥，很多中毒的武俠高人總是雞飛狗跳，四處尋找解藥，為了得到解藥，他們甚至乖乖為敵人賣命，實在不行就用內功解決，雖然能撿回一條命，但元氣大傷，多年練的武功毀於一旦。那麼問題來了，古人發明毒藥都有解藥，為啥現代人發明毒藥卻沒有解藥？
  • 新冠病毒疫苗:江湖搏殺套路中的毒藥與解藥
    你無法判斷究竟是醜惡人性造成的傷害大？還是新冠病毒造成的危害更大？2專家說新冠病毒來源於自然，蛇毒、砒霜也是來源於自然。新冠病毒也是毒藥，是一種可以無限人傳人的毒藥。這就需要解藥。解藥出現在毒藥之後，專為毒藥而制，毒性越強的毒，解藥就越難配。而且，配好的解藥也就只能解此一毒！當這個毒藥不行於世了，與之對應的解藥也就沒用了！所以，解藥對變異了的毒藥是無效的。
  • 王家葵談中國古典文學中的毒藥和解藥
    可惜的是，當時竟然沒有涉及「毒藥」和「解藥」這個話題。今年夏天，我們彌補上了這個遺憾。王家葵（澎湃新聞 蔣立冬 繪）很高興能在去年和您談完古典文學裡的藥物之後，今年繼續有關「毒藥」的話題。能否請您首先定義一下，什麼叫「毒藥」？
  • 金庸小說10大毒藥排行榜:第2名根本就沒有解藥
    至少有兩位江湖大佬死在這毒藥下：蘇星河和玄難。這兩位都是大有身份、名望極高的人物。第5名： 腐骨穿心膏鴛鴦刀裡五毒聖姑的毒藥，天下無藥可解。第4名： 金波旬花劇毒，無解藥。以丁典神照經的絕頂內力，只是皮膚上沾了一點，就中毒而亡。不需要非得傷口，就是完好的皮膚碰到，也能感染。
  • 仁濟專家揭示新發現:石油、菸草燃燒後的「毒藥」能變成「解藥」
    眾所周知，當前對於中晚期腫瘤病人的藥物治療主要依賴於「不分敵我細胞」全覆蓋的傳統化療和針對癌細胞分子蛋白的「精確指導」的靶向治療。前者因為缺乏選擇性，有著很強的毒副作用，並且易於出現耐藥；而後者由於缺乏足夠的靶點，絕大多數中晚期腫瘤病人的治療並不能從中獲益。因而，開發新的具有選擇性的廣譜化療藥物依然是當前腫瘤藥物開發的前沿方向。
  • 它的解藥讓中毒的人不好意思吃
    大家好，今天和大家聊一下鶴頂紅，相信很多看過古裝劇的人都知道，在古代的時候，有一種毒藥，經常會出現了我們的視線中，那就是鶴頂紅，我們都知道，這種毒藥可以說是十分的厲害
  • 又沒有解藥呢?
    又沒有解藥呢？ 大家好今天給帶來的內容是，在宮鬥劇中一言不合就被賜「鶴頂紅」的毒藥到底是什麼？一起來看看吧！ 在很多宮鬥劇中想必大家應該對這個情景不會陌生，就是某娘娘被賜死或者要殺死其他的娘娘就會使用到一種毒藥
  • 小說中恐怖的毒藥,真的存在嗎?無色無味的毒藥居然來源於河豚?
    武俠小說中除了各式各樣的武學秘籍和武林門派外，還有一個常常出現的角色，這就是毒藥了，小說中的毒藥都神乎其神，令人膽寒，我們都知道武俠小說都是杜撰的，所謂的乾坤大挪移和降龍十八掌自然不可能真的存在，那麼這些小說中用於一些特別場合的毒藥是不是也都是杜撰的呢？
  • 古代常見毒藥「鴆酒」到底是什麼?來源於上古傳說,只有1種解藥
    成語「飲鴆止渴」大家都非常熟悉，這個成語中的「鴆」指的就是一種毒藥。中國古代有三大毒藥：鴆酒、砒霜、鶴頂紅。其中砒霜和鶴頂紅的成分已經經過現代科學的分析研究，唯獨這個鴆酒，始終沒能揭開它神秘的面紗。 根據《左傳》記載，鴆鳥以食用毒蛇為生，全身都有劇毒。而它最毒的地方，就在於它的羽毛。
  • 農村常見的蓖麻,為什麼是「暗殺毒藥」?比砒霜毒1000倍,無解藥
    有一種毒物，它奇毒且沒有解藥，就「潛伏」在我們身邊。 研究顯示，只要注射0.2mg，它就能「帶走」一個成年人，是砒霜毒性的上千倍。 在西方國家，甚至有人利用它來進行暗殺，BBC記者Georgi Ivanov Markov就因此身亡——他被暗中注射了0.45mg。
  • 中英人壽2020「She's她享薈」新女性賦能計劃全面開啟
    11月21日，中英人壽2020「She\'s她享薈」新女性賦能計劃在遼寧瀋陽正式啟動。本次活動由中英人壽和《中國婦女》雜誌社聯合發起，以「遇見預見——了不起的她」為主題，從「她時代」「她經濟」視角出發，在女性認知的迭代與自我迭代中把握時代脈搏，持續推動「她」品牌落地開花，助力女性提升自我價值，為女性成長發展充分賦能，打造「她」時代最強音。
  • 農村常見的蓖麻,為何會成為「暗殺毒藥」?比砒霜毒千倍,無解藥
    有一種毒物，它奇毒且沒有解藥，就「潛伏」在我們身邊。研究顯示，只要注射0.2mg，它就能「帶走」一個成年人，是砒霜毒性的上千倍。尚無特效解藥在有些地方，蓖麻又被稱為麻子，60歲以上的農村人也都知道麻子油是什麼東西。蓖麻是草本植物，蓖麻的果實蓖麻子可以用於榨油。蓖麻子表面光滑，有灰白色與黑褐色或紅棕色相間的花斑紋，一面較平，一面較隆起，種皮薄而脆，看起來很像可以食用。然而就是這樣的一種經濟作物，它全身都是有毒的。
  • 海賊王997話:「冰鬼」被破解,毒藥核心原來和凱撒有關
    在海賊王997話劇情中，索隆發威一刀秒殺阿普，搶下了冰鬼的解藥，隨後馬爾科趕到，下一話或許就會帶著主力人員前往樓頂，正面對抗四皇凱多，然而本話中有一個細節需要注意，當索隆把解藥給喬巴之時，後者非常自信可以解決這次的「冰鬼」危機，而其中的核心是火和瓦斯兩個關鍵點，冰鬼是奎因非常自豪的生化武器
  • 名偵探柯南:其實黑衣組織的人員代號中,就告訴了我們解藥的成分
    柯南之所以會變小就是和一種毒藥有關，與其說是毒藥，倒不如說是一種化學藥品代號APTX4869。在動漫的一開頭，新一就已經嘗試了這種「高科技」產品。其實關於這個藥品的其他信息，在這部動漫當中提到的次數並不多，目前我們得知的與它關聯最大的就是小哀的存在。
  • 《如懿傳》令妃喝的牽機藥是什麼,它的另一名字很接地氣,解藥更接...
    瑜胡姑姑在賜解藥的時候便說，這個藥皇上輕易不賞人的，可見這個藥的特別之處。，在給她喝下解藥留她一命，然後第二天再給她灌下毒藥，重複前一日的折磨。 而這個牽機藥的解藥是我們今天非常常見的醋，是不是更接地氣。
  • 古代人人皆知的毒藥鶴頂紅,是什麼做的?專家:它配方小孩都知道
    「鶴頂紅」無論是在武俠小說中還是在古裝電視劇中，出場率都是非常高的，雖然通常被認為是丹頂鶴頭頂上紅色部位所含的物質，但真實的鶴頂紅並不是如此，經過調查研究發現，古代第一毒藥鶴頂紅其實是紅信石。且在古人看來，豔麗美觀的東西一般都帶有些危險性，也就稱該毒藥為「鶴頂紅」，不過在學術界，有些學者認為「鶴頂紅」一稱應該是出自後人，在古籍小說裡出現的比較多，也意味著該名稱經過了藝術加工。並且紅信石經過加工，便是著名的砒霜，所以鶴頂紅的俗稱便是砒霜。
  • 助力女性完美綻放 中英人壽「She`s她享薈」新女性賦能計劃全面開啟
    11月21日，中英人壽2020「She's她享薈」新女性賦能計劃在遼寧瀋陽正式啟動。本次活動由中英人壽和《中國婦女》雜誌社聯合發起，以「遇見？預見——了不起的她」為主題，從「她時代」、「她經濟」視角出發，在女性認知的迭代與自我迭代中把握時代脈搏，持續推動「她」品牌落地開花，助力女性提升自我價值，為女性成長發展充分賦能，打造「她」時代最強音。
  • 秦時最強毒藥前五:鴆羽千夜無色無味位列第一名,而它竟也上榜!
    裡面不只是有寶物還有各種各樣的寶劍有的都叫不上名字，在秦時明月中解藥和毒藥也都是看的我們這些個小夥伴們眼花繚亂的，今天小編就和大家一起來看看都有哪些毒藥把。相信大家也就知道鴆羽千夜這一款。第一：鴆羽千夜這款毒要是赤練專門煉製的毒藥，這是一個奇特的毒物。
  • 創意藝術空間即將解鎖,環宇薈帶給你「非常紅運」!
    創意藝術空間即將解鎖，環宇薈帶給你「非常紅運」！幸運的紅、治癒的藍祝福的金、平安的綠2020年末，到環宇薈給自己加一點「料」！>紅色沙發機關觸發的泡泡屋雪球，像極了聖誕水晶球的放大真實版現場，按下快門，你就成了水晶球裡的風景，圓圓滿滿讓你撞了一頭好運。
  • 10種人類已知的最致命的毒藥,你的生活中會遇到2種以上,注意
    毒藥是一種物質，當它被攝入、吸入或注射到體內時，會導致死亡或受傷。從技術上講，任何東西都可能是毒藥。如果你喝足夠多的水，你也會死。只是劑量的問題。所以，這篇文章包括了在極低劑量下致命的毒藥。為什麼會有人需要這樣一份清單呢?如果你正在寫一部謀殺懸疑小說，或者想知道是否有人想要幹掉你，這可能會有幫助。