癌症因何難以攻克？癌細胞一直在進化，堪稱地球上最強生命

來源：BioImmunology ，作者：YT. Lin

「物競天擇」是達爾文進化論的核心。漢語解釋是生物互相競爭，能適應生活者被選擇存留下來。在生物進化論中的意思是每種生物在繁殖下一代時，都會出現基因的變異。

2010年，義大利都靈大學癌症生物學家 Alberto Bardelli 曾遇到這樣一個科學問題：為何使用靶向治療針對腫瘤基因的特異性突變後，仍然出現癌症的復發？

理論上這種治療策略非常巧妙，可以從根源上抑制腫瘤的進化，而且一些患者也確實獲得了理想效果。但是不幸的是，許多患者腫瘤細胞隨後出現藥物耐受。Bardelli一次次見證到患者癌症復發，讓他挫折感十分強烈，甚至認為腫瘤靶向治療已經走到了一個死胡同。Bardelli意識到，癌症基因突變並不完全遵循同一種方式，作為一種生命現象，癌症細胞自身也不斷進化，而癌症細胞可能是地球上最強大生命。

我們總是下意識地認為，癌症之所以難以被攻克，正是因為「進化論」也適用於腫瘤發展本身，然而癌症如何進化、如何進行突變選擇，科學家很難對這一過程進行精確描述。截止至今日，已有不少研究從腫瘤生態、基因突變以及進化動力學等方面，對癌症進化論進行全方位的解讀。然而，癌症的進化似乎是一股「神秘的邪惡力量」，無論科學家研發出多少治療策略，癌症患者的復發似乎難以避免，因此，臨床上對癌症患者的預後，通常也只能使用1年生存率、3年生存率、5年生存率這種「限時」指標描述。

NEJM論文再定義「癌症進化論」——腫瘤細胞是異質性的集合體

上世紀90年代，主流觀點認為癌症的起因是單個細胞的突變(常由菸草或射線暴露所致)，隨著時間推移，這個細胞分裂數百次而發展成一個具有相同惡性的細胞「克隆群」，能夠阻止人體免疫和癌症監視系統，最終形成腫瘤。如果任其發展，這一單克隆腫瘤會逐漸擴散到全身，達到手術無法治癒的程度，使細胞毒化療成為唯一的選擇。但這種便於醫學生理解的過於簡單化的模型，近年來已受到質疑，因為針對腫瘤組織的遺傳學研究顯示，腫瘤比我們原先認為的更有活力和更具有異質性。

這一項基因組學研究是來自於英國倫敦癌症研究所，於2012年3月8日發布在 The New England Journal of Medicine 上【1】，該研究進一步強調可以將癌症視為癌細胞的異質性集合，癌細胞在機體內不斷進化，甚至可能以「進化論」的方式為爭取生存權和發展權而發生競爭，而代價是宿主的健康乃至生命。

PNAS論文建立癌症進化模型

2015年以前，科學家認為腫瘤的發生在於基因突變的累積，然而在2015年7月21日發表在 PNAS 雜誌上的一項研究【2】，顛覆了這種「累積突變」導致腫瘤的觀點，支持細胞數量受進化壓力影響的觀點。簡而言之，該研究提出——癌症是進化的產物，並非突變。

該文章中闡述了健康的組織生態系統促使健康細胞戰勝癌變細胞，但當組織生態系統發生變化如老化、吸菸或者受其他壓力影響時，癌變細胞可迅速適應變化後的環境，並在自然選擇中一代又一代傳承，從而促使癌症的發生，這也能解釋「為何隨著年齡的增長，癌症發生風險也在增加」這一現象。這種腫瘤形成的新思路對癌症治療和藥物設計有深遠的影響。

文章中提出了新的癌症發展模型——DeGregori模型。這種模型有助於回答佩託悖論（Peto’s Paradox）長期存在的問題：如果癌症是由突變的隨機激活引發，那麼擁有更多細胞的大型動物在他們生活中患癌症的風險應該更高，可為何具有不同大小和壽命的哺乳動物大多數僅會在晚年患癌症？而藍鯨的細胞比老鼠多一百萬倍，且壽命比老鼠長50倍，但藍鯨的患癌風險並未比老鼠高。

DeGregori模型歸為一句話就是：癌症是組織生態系統變化的產物。該文作者指出，老齡化、吸菸、遺傳因素差異或者其他因素的影響，改變了組織結構的生態系統，使新類型細胞代替健康細胞。

癌症發展模型——DeGregori模型

最後作者指出，攜帶「新基因」的癌症是生態系統變化的產物，而目前，癌症生物學家關注的是癌症風險因素如何與老化或吸菸導致的突變有關，並不是專注於組織環境如何改變以及這種改變如何影響突變細胞的適應性。我們可以避免一些組織的惡化，比如選擇正確的生活方式如不吸菸等。但遺憾的是，我們避免不了衰老。關於癌症對組織功能選擇性的新理解，或許可以從進化的角度，重新定製抗癌方式。

Nature論文揭秘22種癌症的發展進程

2020年9月2日新鮮出爐的一項研究，發布在感覺頂尖學術期刊 Nature 上。該研究由德國四大殿堂級研究機構Max Delbrück分子醫學中心領導，倫敦大學學院等處協助完成。研究表明，癌症患者的部分腫瘤細胞中會出現染色體的大量獲得或丟失，但其它腫瘤細胞中卻沒有出現，這個過程將代表著癌症病情出現進程性發展【3】。

該文作者通過五年的研究與分析，開發了一種新的方法，可以幫助更詳細地闡明腫瘤的大規模突變，這些突變稱為體細胞拷貝數變異（SCNA），這一過程包括完整的染色體臂甚至整個染色體的變化，遠大於單個基因中的「點」突變。

研究人員採用了一種稱為「refphase」的新算法和統計分析，對來自22種腫瘤亞型的394名患者的1421份癌症樣本，應用多樣本定相SCNA分析，以單倍型解析度獲得SCNA異質性。該文作者表示，了解腫瘤發展中的染色體拷貝數的不穩定性，以及由此產生的異質性，可能會為將來的治療方法提供新的參考。

不同腫瘤類型中SCNA異質性的概述

研究人員發現，在腫瘤的一部分中，染色體複製的得失僅出現在染色體母本上，而在腫瘤的另一部分中，得失僅在父本上。該文作者將這種現象稱為「鏡像亞克隆等位基因失衡（MSAI）」。同時，文章中還指出，MSAI現象普遍出現在各種類型的腫瘤中。

這種並行發生的MSAI現象，表明了癌症進化中「存在物種選擇」這一可能性。如果可以進一步探討，進化過程中腫瘤細胞如何進行染色體片段的選擇，將會對未來腫瘤免疫療法提供新的治療方向。可以肯定的是，這一發現提供了有力的證據，證實了腫瘤會持續、大規模地重塑基因組，也稱為染色體的不穩定性（CIN）。

這項研究解決了癌症基因組學領域的一個長期富有爭議的問題——腫瘤發生過程中，「進化」現象是否持續存在。有人認為，在腫瘤細胞生命的一開始，會有大量的進程性變化，但隨後基因組仍然保持相對穩定；然而，包括該文作者Schwarz在內的另外一些科學家懷疑這些改變在癌症的整個生命中都在持續。該文作者Schwarz說：「我們的方法為CIN理論提供了最為詳細、全面的證據。」

生命的進化論

消滅和控制腫瘤的巨大障礙就是進化。腫瘤內遺傳、表型和微環境的異質性使其對治療具有顯著的恢復力，因此耐藥克隆在治療選擇壓力下總是不斷擴大。腫瘤甚至可能增強其易變性以逃避治療。現如今，癌症進化論的不斷開發，或可全面解釋腫瘤的發生發展。然，從古至今，不斷有古人認為的不治之症被攻克。未來，或許人類可以全面戰勝癌症，讓癌症像「感冒」一樣稀疏平常。基於進化論，或許我們是攻克了癌症，但為了維護大自然的平衡，未來人類的疾病也可能會進一步進化。因此不管如何，我們都不應該對生命失去「敬畏之心」。

參考文獻：

1. Gerlinger,M., et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 366,883-892 (2012).

2. Rozhok,A.I. & DeGregori, J. Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations.Proc Natl Acad Sci U S A 112, 8914-8921 (2015).

3. Watkins,T.B.K., et al. Pervasive chromosomal instability and karyotypeorder in tumour evolution.Nature (2020).