基因組不僅在數百萬年的進化歷程中，也在單個生物的生命周期內發生著深刻的變化。關於後者，最極端的例子就是世界第二大殺手——癌症。儘管癌症令人懼怕，但它為我們了解過去的進化歷程打開了一扇引人入勝的窗。
今天的文章摘選自知名科學作家保羅·戴維斯的《生命與新物理學》（The Demon in the Machine ）。上周三（12月18日），該書榮獲2019年《物理世界》年度圖書。
撰文 | 保羅·戴維斯（Paul Davies）
譯者 | 王培
癌症：多細胞生物付出的殘酷代價
基因組不僅在數百萬年的進化歷程中，也在單個生物的生命周期內發生著深刻的變化。關於後者，最極端的例子就是世界第二大殺手——癌症。儘管癌症令人懼怕，但它為我們了解過去的進化歷程打開了一扇引人入勝的窗。
癌症沒有嚴格的定義，相反，它的標誌性特徵大約有12個。人類的晚期癌症可能表現出它的全部特徵，也可能只表現了部分特徵。這些特徵包括：急速上升的突變率，不受限制的細胞增殖，細胞凋亡（細胞程序性死亡）機制無效，免疫逃逸，血管生成（形成新的供血系統），新陳代謝的變化，以及轉移（即癌細胞傾向於擴散至全身，侵入遠離原發性腫瘤的器官），這是目前廣為人知的醫學難題。
在生物學領域，癌症是被研究得最多的課題。在過去50年間，有超過100萬篇相關論文被刊發。因此，你也許會覺得驚訝，我們竟然還沒有就癌症的定義、癌症產生的原因和癌症如何嵌入地球生命的故事達成共識。人們很少把癌症理解為一種生物學現象，而是把它視為一種無論如何也要消滅的疾病。世界上大部分的龐大科研資源都被用於摧毀癌症，然而，標準的癌症療法——手術、輻射和化學毒素的混合——幾十年來幾乎未變。[1]除了少數幾種癌症以外，癌症的存活率僅略有增加，或者完全沒有起色。畢竟化療往往是最後一搏，只能延長數周或數月而非數年的生命。我們不能把這一令人沮喪的事實歸咎於缺乏科研經費。自尼克森就任美國總統並在1971年向癌症宣戰以來，僅美國政府就在癌症研究方面花費了1000億美元，而慈善機構和醫藥公司也投入了幾十億美元。
研究幾乎沒有進展，其原因有可能是科學家看待癌症問題的方式錯了嗎？關於癌症，存在著兩種常見的誤解，即癌症是一種「現代病」，而且主要危害人類。這些都不是真相。癌症或癌性現象能在幾乎所有的哺乳動物、鳥類、爬行動物、昆蟲甚至是植物身上找到。雅典娜·阿克提皮斯及其合作者的研究表明，癌症或癌性現象存在於所有多細胞生物中，包括真菌和珊瑚（見圖1）。癌症實例甚至可以在低等動物水螅身上找到。
圖1 遍布生命樹的癌症
癌症在物種間的分布如此廣泛，這一事實指出了它的古老進化起源。比如，人類和蒼蠅的共同祖先可以追溯到6億年前，而癌症易感生物的更廣泛類別的收斂點則要追溯到10億年前。這意味著癌症一直伴隨著多細胞生物（後生動物），而且這是合情合理的。不言而喻，癌症是一種身體疾病，所以說單個細菌患有癌症毫無意義。但是，「身體」並非一直存在。在長達20億年的時間裡，地球生命只有單細胞生物一種；大約15億年前，第一種多細胞生物出現，這個地質年代被稱為元古代（Proterozoic，它在希臘語中的意思是「更早期的生命」）。[2]
生命從單細胞形態向多細胞形態的轉換，勢必帶來生命邏輯的根本性改變。在單細胞生物的世界裡，只有一種命令：複製，複製，複製！從這種意義上說，單細胞生物是永生的。然而，多細胞生物則完全不同。永生已被「外包」給專門的生殖細胞（比如，精子和卵子），它們的工作就是將生物的基因傳遞給後代。同時，作為這些生殖細胞的載體，多細胞生物的身體也與單細胞生物表現得完全不同，它們終將死亡。身體的細胞（體細胞）保留了它們過去永生狀態的微弱回聲，即有限的複製能力。比如，一個典型的皮膚細胞能分裂50~70次。
當一個體細胞到達使用期限時，[3]它要麼休眠（一種所謂的衰老狀態），要麼自殺（細胞凋亡）。但這並不意味著器官的終結，因為同樣類型的置換細胞將由幹細胞製造出來。但最終置換過程也會耗盡，整個身體因此死亡，只留下種系後代（如果有）將基因遺產傳遞下去。
既然在短暫的爆發性複製後就會死亡，為什麼任何一個「心智正常」的細胞還要參與到多細胞生物的生存中去呢？在偉大的進化生存遊戲中，這種做法有可能獲得什麼優勢？生物學領域中，總是存在著權衡。通過加入基因相似的細胞群，一個特定細胞將通過生殖細胞為大多數基因的傳播做出貢獻。如果作為整體的細胞群擁有單細胞不具備的生存功能，基因遺產的算法就會偏向於群體而非單細胞。當算法看似正確時，個體細胞和生物體之間就會達成協議。單細胞加入「集體項目」並死去，作為回報，生物體會承擔起傳播細胞的基因的責任。因此，多細胞生物中隱含著作為整體的生物與其細胞成員達成的「契約」，這份契約早在10億年前的元古代就籤訂了。
多細胞生物是一個好創意，它是人類產生的基礎；但它也有劣勢。當個體加入群體共同努力時，就很容易出現欺騙行為。這是人類社會的常見現象，人們從有組織的政府那裡獲得諸如國防、安康和基礎設施等生存福利，但也需要為此納稅。眾所周知，總有人意圖騙取福利而逃避納稅。這種現象存在於世界各地。為了解決這一問題，政府制定了重重規則（比如，澳大利亞的稅法長達100 萬詞；在美國， 稅收法規幾乎複雜得超乎想像）。然後，政府和執法機構監督這些法規的實施。儘管進行了精心設計，但稅收系統仍不完善，騙子和執法者之間展開了「軍備競賽」——網際網路詐騙和身份盜竊是當下的主要例子。在多細胞生物體內也會上演類似的軍備競賽。為了讓個體細胞遵守契約，就必須進行層層調控，並且由作為整體的生物來監督，從而阻嚇騙子。因此，一個特定的體細胞（皮膚細胞、肝細胞、肺細胞，等等）通常只在規則允許的情況下才會發生分裂。當需要更多個這種類型的細胞時，細胞內部的「複製程序」會自行處理。但如果分裂不當，調節機制就會出面幹預，阻止它分裂；如果該細胞抗命不遵，調節機制就會判處該細胞死刑——細胞凋亡。關於嚴格執法的案例之一發生在當一個細胞發現其處於錯誤的組織環境中時。比如，如果一個肝細胞偶然間被運送到或者有意被移植到肺部，那麼這個細胞在肺部不會過得好。來自肺部組織的化學信號意識到，它們這裡有一個闖入者（「它不是我們中的一員！」），並可能判處這個闖入者死刑。
在多細胞生物中，對一個細胞而言欺騙行為意味著什麼呢？它意味著這個細胞默認採取單細胞生命的利己策略：複製，複製，複製。換句話說，就是不受控制的細胞增殖或癌症。簡單來說，癌症是體細胞和生物體之間的古老契約被破壞了，每個細胞都回到了更原始的、自私的生存狀態。
為什麼執法行動會失敗？原因有很多，其中顯而易見的一個是， 「警察」基因受到輻射或致癌化學物質的破壞。有一組可以抑制腫瘤的基因，其中最廣為人知的是p53基因。如果p53遭到破壞，腫瘤就有可能不會受到抑制。另一個觸發因子是免疫抑制。適應性免疫系統的職責包括癌症監測。如果該系統正常運行，就能發現初期的癌細胞，並在它們造成麻煩之前殺死（或者監禁和抑制）它們。但癌細胞可以用化學方式掩藏自己，從而躲避免疫監視。它們還能招募「偵察兵」（巨噬細胞），讓這些「偵察兵」像被俘虜的間諜一樣為它們效力，從而破壞免疫系統。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）會庇護腫瘤，並阻止免疫系統的攻擊。
癌症的發生有兩個必不可少的條件：一是正常細胞採取欺騙策略，二是生物體內的監管系統在某處失效。常規的解釋是體細胞突變理論，根據該理論，因為衰老、輻射或者致癌化學物質導致細胞行為不端和耍無賴，基因損傷在體細胞中不斷累積出現欺騙行為，開始自行其是。結果，贅生物——新細胞種群——會迅速發展出（這是正統理論的說法）我在前文中提到的顯著特徵，包括不受控制的細胞增殖，以及癌細胞擴散至全身和侵入遠端器官的趨勢。體細胞突變理論假定，在每個宿主中，僅通過某類快速的達爾文自然選擇過程就能使相同的癌症特徵從頭再造，在此過程中最具適應性的（也是最兇險的）癌細胞會通過快速複製戰勝其競爭對手，最終殺死宿主（和它們自己）。儘管地位牢固，但體細胞突變理論卻幾乎沒有預測力，它的解釋與基於個例編撰的「原來如此」的故事差不多。更嚴重的是，它不能解釋突變何以在如此短的時間內（是的，再次強調這一點），賦予單一贅生物如此之多的提升其適應性的功能獲得。不斷增加的基因損傷和缺陷，使一個贅生物獲得如此強大的新功能和如此之多的可預測特徵，這似乎也是自相矛盾的。
追蹤癌症的深層進化根源
在過去幾年裡，我和我的同事追溯了癌症在遙遠過去的起源問題，並提出了一種有些許不同的解釋。我們驚訝於一個事實，即癌症幾乎從無新鮮事兒。相反，它只是盜用了宿主生物的既有功能，其中許多功能都是非常基本和古老的。比如，無限制增殖就是幾十億年來單細胞生命的基本特徵。畢竟，生命的延續需要複製，而細胞可以在幾十億年間學習如何持續面對各種威脅和挑戰。癌細胞轉移是指通常固著的細胞變得可移動，離開腫瘤並擴散至全身的過程。這類似於胚胎發生的早期情況：未成熟細胞通常不會錨定在一個位置，而是以有序的模式大量出現在各個指定位置。循環的癌細胞傾向於侵入其他器官，這與免疫系統無法使傷口癒合幾乎是同時發生的。這些腫瘤學家深諳的事實，加上癌症在不同階段的可預測和高效的惡化方式，使得我們相信，癌症不是指受損細胞隨機殺死正常細胞的情況，而是一種古老的、組織有序的對生存壓力的有效響應。[4]至關重要的是，我們認為癌症的各種顯著特徵並不是隨著贅生物的出現而獨立進化來的（意味著這些特徵是偶然出現的），而是被有意開啟的，並且被系統性地用作贅生物的有序響應策略的一部分。
總之，我們關於癌症的觀點是：它不是損傷的產物，而是對損傷性環境的系統響應——一種原始的細胞防禦機制。癌症是細胞應對惡劣環境的一種方式。它可能被突變觸發，但它的根本原因是對應急生存程序的一種古老深嵌式工具盒的自我激活。[5]這兩種理論的關鍵區別可以用一個類比來闡述。對一個在操場上受到欺侮的孩子來說，他的生存策略就是逃跑。這種行為是自我驅動的，攻擊者的推搡和拳頭會觸發受欺侮者的逃跑行為，但這不是讓受欺侮者逃跑的根本原因——他不是被推跑的，而是自發跑掉的。再來看另一個類比。如果一臺計算機遭到攻擊（可能是由於軟體損壞或受到機械打擊），它就會啟動安全模式（見圖2）。這是一種默認程序，使計算機即便在受損的情況下仍能運行其核心功能。同樣地，癌症也是一種默認狀態， 受到威脅的細胞會運行其古老的核心功能，由此保存它的重要功能，其中增殖是最古老、最重要和最受保護的功能。觸發癌症的威脅不一定是輻射或化學物質，也可能是由組織老化、低氧張力或各種機械壓力，包括受傷（甚至是電子幹擾）。有很多因素可以單獨或共同導致細胞採取它內置的「癌症安全模式」。
圖2 選擇安全模式的界面（當遇到啟動問題時，你的計算機屏幕上可能會出現類似的信息提示。它表明有某種損壞導致計算機作業系統只能運行其核心功能，直到問題被解決。癌症可以做類似的事情，運行默認的細胞核心功能——這種功能是從十幾億年前進化來的——同時忽略或者禁用某些新近進化產生的附加生物功能。）
儘管癌症預設程序的元素非常古老，可追溯至生命的起源，但有些更精緻的特徵是在進化過程的後期出現的，尤其是在距今6億~15億年前的這段時間，那時原始的後生動物剛剛出現。在我們看來，癌症是一種返祖現象或者默認的祖先形態；用專業術語來表達，它是一種返祖表型。由於癌症深植於多細胞生命的邏輯之中，因此它的古老機製得到了很好的保存和拼命保護，與它作戰註定是一項艱巨的挑戰。
我們的理論做出了很多具體的預測，比如，我們預期那些與癌症有因果關係的基因（通常被稱為癌基因），在多細胞生物出現的時期大量聚集。對此我們有任何證據嗎？是的。通過比較許多物種的基因差異的數量，我們有可能依據基因序列數據估算出基因的年齡。這一屢試不爽的技術被稱為「進化年齡層學」（phylostratigraphy），科學家可藉此重構生命樹，從今天的共同特徵進行倒推，演繹出它們在過去的收斂點（見圖3）。
圖3 追溯生命樹的歷史（自從達爾文率先畫出生命樹形圖，用於表示隨時間推移發生的物種分化，生物學家便開始嘗試用化石記錄重構生命史。現在，他們也在使用一種叫作「進化年齡層學」的技術，依據多物種的基因序列來判定它們遠古時期的共同祖先。圖中的生命樹展示了由一個共同的遠古起源分化而來的三大生命域。線段的長度表示遺傳距離。這顆生命樹的最後一個共同祖先生活在35億年前。）
在德國進行的一項研究使用了4個不同的癌症基因數據集，結果表明這些基因的標記峰值出現於後生動物開始進化的時期。最近， 澳大利亞墨爾本的戴維·古德和安娜·特裡格斯領導了一項關於7個腫瘤類型的分析，其重點是基因表達。他們根據年齡將基因分為16個組，然後比較每一組基因在癌症組織和正常組織中的表達水平。結果很驚人，正如我們預測的那樣，超表達的癌基因歸屬於兩個年齡較長的組別，而低表達的基因則歸屬於年齡較小的組別。此外，他們還發現隨著癌症發展到更具攻擊性的危險階段，年齡較長的基因將在更高水平上被表達出來。這證實了我們的觀點，即癌症在宿主生物體內的發展能快速逆轉進化之矢，讓細胞在數周或數月內回歸其原始祖先的形態。從更一般的意義上講，澳大利亞研究小組發現，相較於後來在多細胞生物年代進化產生的基因，與單細胞生物有關的基因在癌細胞中的活性更強。
我們在亞利桑那州立大學進行的相關研究中，考察了基因的突變率。返祖理論預測，年齡越長的基因在癌細胞中發生突變的概率越低（畢竟它們的職責是運行「安全模式」程序），而年齡越小的基因在癌細胞中發生突變的概率越高。我的同事金伯莉·伯西和路易斯·西斯內羅斯考察了總計19756個人類基因，並使用了英國桑格研究院彙編的被稱為「COSMIC」（癌症體細胞突變目錄）的資料庫。他們把這些數據與包含大約18000個物種的基因序列資料庫結合起來， 其中基因序列資料庫涵蓋所有生物分類群，可以進行進化年齡分析。這使得我的同事能夠預測人類基因組中的基因進化年齡。他們發現， 產生於距今5億年間的基因的確更有可能發生突變（在正常組織中如此，在癌細胞中尤其是這樣）；而正如我們預期的那樣，距今10億年前產生的基因發生突變的概率低於平均水平。他們還證實了德國的研究結果，即癌基因[6]的產生時間可追溯至多細胞生物出現之時。這一研究成果支持了我們的看法：癌症是由功能破壞驅動的，而正是這些功能進化產生了多細胞生物。COSMIC資料庫將基因分成了顯性和隱性，我的同事發現，隱性癌基因的年齡顯著長於大多數人類基因。
最強有力的研究成果來自一個完全不同的問題：癌基因對生物體有什麼益處？一個名叫「DAVID」（注釋、可視化和集成發現資料庫）的基因注釋工具根據功能將基因組織起來。當西斯內羅斯和伯西將COSMIC的數據輸入DAVID時，顯示的結果是9.5億年前產生的隱性癌基因在兩種核心功能上得到強化：細胞周期控制和DNA 雙鏈斷裂損傷（DNA遭受的最嚴重的損傷）修復。通過考察基因的進化史，研究人員有了重要發現。在相同的DNA修復途徑中，非突變基因[7]相當於細菌中的那些驅動對壓力做出響應的適應性突變的基因。就像在細菌中一樣，這些基因的作用是，通過進化出一種擺脫困境的途徑，竭力增加細胞的突變率，從而生存下去。我在前文中解釋過蘇珊·羅森伯格的發現，即當細菌感知到DNA雙鏈斷裂時，它會切換至草率凌亂的修復機制，在斷裂的雙鏈中的任何一條上製造出一連串錯誤（突變）。我們很想知道，癌細胞是否也會在雙鏈修復期間切換至破壞模式？答案是肯定的。我的同事研究了分屬7種不同癌症（胰腺癌、前列腺癌、骨癌、卵巢癌、皮膚癌、白血病和腦癌）的764個腫瘤樣本， 其中有668個腫瘤樣本在DNA斷裂處周圍出現了突變癌基因聚集的現象。這與我們的理論完全相符，即受壓細胞會通過重新喚醒祖先基因網絡，產生高突變率，從而發生癌變。因此，癌症最為人熟知的特徵之一（這也是它為什麼常能通過進化出抗藥性變體而讓化療失效）就是自我傷害。這一研究成果也很好地印證了返祖理論：癌症只是盜用了古老的應激反應機制，今天細菌仍在使用這種機制，其進化起源可追溯至單細胞生命。
正如面臨生存壓力的細菌那樣，癌細胞的突變也不是隨機的，而是存在著確定的突變「熱點」和「冷點」（突變率低的區域）。這很有道理。多細胞生物應該努力保護它們的基因組的關鍵部分，比如，那些負責運行細胞核心功能的基因；同時，在與新近進化產生的和不太重要的性狀有關的附加功能上投入較少的資源。由普林斯頓大學的羅伯特·奧斯汀（Robert Austin）和埃米·吳（Amy Wu）領導的項目， 把癌細胞放在治療性毒素（阿黴素）中，並研究它們對這種藥物的抗藥性的進化情況。他們發現，冷點基因的年齡顯著長於平均水平。這些新的研究結果有助於解釋，為什麼自然選擇沒有消除癌症這種禍害。如果腫瘤真是一種回歸祖先形態的方式，我們就可以預期，驅動癌症的古老途徑和機制具有最強的保護和保存能力，因為它們能夠實現生命最基本的功能。如果還沒有災難降臨到相關細胞身上，生物就不可能擺脫這些途徑和機制。我們研究的增變基因[8]就是一個例子。
進化未能消除癌症的另一個原因與胚胎發生有關。30年前，我們發現有些癌基因在胚胎發育過程中扮演著重要角色，如果消除這些基因就會導致災難性的後果。通常來說，這些發育基因會在成年生物體內保持沉默，但如果有什麼東西把它們喚醒了，就會引發癌症，這就好比成體組織中出現了胚胎發育差錯。關於這一點，作家喬治·詹森（George Johnson）概括得很到位，他把腫瘤稱為「胚胎的邪惡的孿生兄弟」。顯然，胚胎的早期發育階段就是生物的基本形體構型制定的過程，代表多細胞生物的最早階段。由於細胞概述了胚胎發育早期面臨的大不相同的環境，當癌基因的開關開啟時，信息流的基因和表觀遺傳調節物都會受到系統幹擾。這種幹擾既涉及調節基因之間連接方式的變化，也涉及基因表達模式的變化。我們的研究小組正在嘗試尋找這些變化的信息標記。我們希望，除了確認我在前文中提到的癌症的物理特徵，也有可能確認癌症獨特的信息特徵。這種信息特徵就像一種指示器軟體，能在細胞和組織形態的臨床變化被注意到之前， 就預測到癌症的發生，從而提供預警。
癌症的返祖理論不僅對癌症的診斷而言很重要，對於治療也有重要意義。我們認為尋求通用的癌症治癒方案只是在浪費時間和金錢。在意識到癌症深植於多細胞生命的本體之後，我們就能通過不利於它的古老的返祖生活方式的物質條件向癌症發起挑戰，更好地管理和控制（而不是消除）癌症。當面對這一致命性疾病時，只有充分理解癌症在整個進化史中的位置，才會對人類的期望壽命產生重大影響。
注釋
[1] 最近，第四種治療方案——免疫療法——已經得到大量關注，它通過對身體的免疫系統增壓來摧毀癌細胞。早期研究成果顯示其前景光明，但要知道這種技術能否產生革命性效果為時尚早。
[2] 多細胞生物獨立出現過好幾次，但真正的多細胞生物僅限於真核生物。然而， 細菌可以大量集聚，有時會顯示出類似癌症的現象。
[3] 這會是何時呢？就是當染色體末端的稱為端粒的「小帽子」磨損殆盡時。
[4] 與前文中一樣，這裡所說的「壓力」是指一種有威脅性的微環境，比如致癌物、輻射或缺氧。「心理壓力大的人可能會患癌症」這一廣為傳播的觀點，與我在這裡所探討的物理壓力沒有顯著的關聯。
[5] 觸發因素和根本原因之間的區別就好比運行一個基本又常用的計算機軟體包， 比如，微軟的文字處理軟體（Word）。「打開」命令觸發了文字處理軟體，但使這一現象發生的根本原因在於文字處理軟體，這種軟體在計算機產業早期就已經出現了。
[6] 在該研究中，它是指被證明與癌症的產生存在因果關係的基因。
[7] 用專業術語來描述，它們被稱為細菌中的那些基因的「種間同源基因」。
[8] 增變基因：可提高基因突變率的基因。——編者注
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