2020-09-01 18:27 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客
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撰文：nagashi
在現代社會，飲食習慣、工業汙染和壽命延長等複雜因素導致全世界範圍內的癌症率呈現出逐年上升的態勢——癌症已成為現代人平均壽命增長的攔路虎！每一例癌症的背後都將是一個動蕩不已、甚至是支離破碎的家庭。
對此，許多研究機構每年都花費大量的人力物力投入到癌症發生發展機制及其治療藥物的研究中。然而，即便如此，目前人類對癌症的認知仍遠遠不夠，這也在一定程度上阻礙了人類徹底攻克癌症的進程。
近日，西班牙巴塞隆納生物醫學研究所（IRB）的 Fran Supek 等人在 Nature Genetics 上發表題為：DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers 的研究論文。
此項研究發現了一種新的彌散型超突變——mutation fog（意為「突變霧」），它可以在細胞中產生數百個廣泛分布的突變。並且，研究人員還發現人體內抗病毒的APOBEC3A酶可以通過正常的DNA修復過程驅動「突變霧」的發生。
超突變（Hypermutation），是細胞中一種不尋常的突變現象。超突變可以同時產生許多臨近的突變位點，嚴重損害了遺傳物質，並可能導致癌症的發生。例如，「突變驟雨」和「突變雷暴」是最著名的局部超突變類型，它們可以導致許多突變聚集在一小片區域中，例如某個基因中。
與此同時，有研究表明某些誘變劑，比如APOBEC3 胞嘧啶脫氨酶（A3），就可以一次性誘導多個基因突變位點的產生。A3的活性導致在DNA斷點附近發生驚人的「突變驟雨」。然而，值得注意的是，人類對於大多數A3突變的發生機制仍知之甚少。
在此項研究中，研究人員對腫瘤基因組中聚集突變的不同模式進行了分類，發現了一種新的A3突變模式——非周期性、彌散型超突變（omikli），它獨立於已知的局灶型超突變（kataegis）。更令人驚訝的是，該機制還與DNA錯配修復途徑的活性有關。
實際上，細胞對自身遺傳物質的監控是極為嚴格的，當細胞發現DNA錯配時，它們會及時進行DNA修復反應，以確保遺傳信息的正確性。但值得注意的是，這種反應卻可以與APOBEC酶產生關聯作用。
APOBEC酶通常被人類細胞用來抵禦病毒，在抗擊肝炎和愛滋病毒中發揮重要作用。研究人員發現，在某些情況下，當APOBEC酶和DNA修復過程同時活躍時，APOBEC會劫持DNA修復過程，進而產生「突變霧」。
更重要的是，「突變霧」具有極強的誘變能力，可以匹敵甚至超越那些眾所周知的強致癌物，例如二手菸或紫外線輻射。
與此同時，一項對6000多個人類癌症基因組（包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等）的全面分析發現，「突變霧」其實是一種十分常見的現象。除此之外，本研究還證實APOBEC酶引起的超突變不僅存在於與病毒相關的癌症（如宮頸癌、頭頸癌等），還存在於那些與病毒無直接關聯的癌症中。
這項研究結果表明，『突變霧』這一過程在晚期轉移性癌症中似乎更為活躍，它幫助癌症進化，使其能夠抵抗藥物和輻射，這一發現將使APOBEC成為治療癌症的一個十分有吸引力的新靶點。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41588-020-0674-6
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關鍵詞 >> 癌症,進化
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