DNA甲基化 |「雙面間諜」或將為癌症治療帶來新思路!

2020-11-28 健康界

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作者：Echo 來源：轉化醫學網

在DNA「字母表」中，除了四個主要鹼基A、T、C、G之外，還有「第五」鹼基：5-甲基胞嘧啶（5-mC），其在決定基因和其他DNA元件打開或關閉上起著不同程度的作用。毫無疑問，胞嘧啶甲基化的缺陷與發育異常、遺傳疾病以及癌症有關。

最新的一項研究中，La Jolla免疫研究所的研究人員揭示了DNA的甲基化和去甲基化之間的平衡是如何阻止基因組不穩定性，進而阻止癌症發展的。

科學家們已經知道，DNA甲基轉移酶DNMT（哺乳動物細胞主要含 3 種 DNMT，DNMT1 主要維持甲基化， DNMT3a 和 DNMT3b 催化 DNA 的從頭甲基化）能夠將甲基基團轉移到胞嘧啶（C），從而生成5-甲基胞嘧啶（5-mC）。但是去甲基化是如何發生的，幾十年來仍然是個謎。直到Anjana Rao博士等人對一種癌症相關蛋白TET（Ten-Eleven translocation）進行了研究，發現其可以將5-mC轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），並接著恢復為C。此後的研究發現，TETs功能的喪失與人類和小鼠中許多類型的癌症密切相關。

儘管看起來DNMTs和TETs有著相反的表現：DNMTs使C轉化為5-mC，而TETs負責5-mC的去甲基化，逆轉這一過程。然而卻有研究表明，人類血液癌症中TET2或者DNMT3a的突變卻顯示出類似的特徵，比如DNA損傷水平和基因組不穩定性的增加。

此外，TET2和DNMT3a是克隆性造血中突變最多的兩種蛋白質。克隆性造血是一種與衰老有關的疾病，由造血幹細胞的內部衰老與外部環境共同作用而形成。克隆性造血的人，有動脈粥樣硬化和進行性癌症的風險。

這項最新研究，解釋了為什麼TETs和DNMTs的突變在疾病中具有相似的作用。

該研究的第一作者， Rao實驗室的研究生IsaaC F. López-Moyado，分析了小鼠T細胞中TET 2和TET3被刪除後，所產生的侵襲性淋巴瘤的甲基化模式。他發現，DNA甲基化在基因組大範圍增加，正如預期的那樣。

然而，與正常的、非癌變的T細胞相比，這些癌症樣本具有同樣大的基因組區域，其丟失了DNA甲基化。

作者表示大吃一驚，因為過去的觀點是，TET突變導致DNA甲基化增加。雖然對於某些基因組區域來說的確是這樣，但對於異染色質而言並非如此。異染色質是一種緊密堆積的DNA形式，為非活性轉錄區，其位於細胞核的外圍。真核生物可以通過異染色質化而關閉基因的表達。

接下來，研究人員仔細觀察了DNMT3a分子在TET缺陷細胞中的分布，發現DNMT3a分子的一部分，已經從異染色質重新定位。這解釋了該基因組區域中的甲基化丟失現象。

有意思的是，許多白血病患者同時攜帶TET2和DNMT3a突變，並且攜帶TET2和DNMT3a雙重突變的小鼠，比僅僅攜帶TET2或者DNMT3a突變的小鼠產生更加嚴重的癌症。López-Moyado分析了來自小鼠造血幹細胞（造成血液癌症的細胞）的公布數據，以確定雙重突變是否與異染色質的甲基化狀態變化相關。

López-Moyado發現，具有TET2和DNMT3a雙重突變的細胞，在異染色質中顯示出比僅具有這些突變之一的細胞更顯著的DNA甲基化損失。事實上，即使沒有TET或DNMT3a突變，異染色質中DNA甲基化的減少在癌症中也很常見，這可能涉及到TET或DNMT功能的喪失。

「如果異染色質失去DNA甲基化，這些元件可能會重新激活並形成異常結構，或從一個基因組位置跳到另一個基因組位置，導致基因組不穩定和DNA損傷，這是癌症的標誌，」López-Moyado解釋道。實際上，在許多類型的遺傳性和非遺傳性癌症中，通常觀察到這些特徵以及DNA低甲基化，包括具有TET和DNMT3a突變的癌症。

未來的研究將確定異染色質中由DNA甲基化途徑突變引起的DNA甲基化的丟失，是否直接作用於異染色質再激活以及癌症起始和進展。

參考資料：

https://www.lji.org/news-events/news/post/tet-proteins-double-agents-in-dna-methylation-prevent-catastrophic-cancer/

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