基因甲基化是什麼意思?甲基化與癌症的關係解讀

2020-12-04 宏雅基因

首先，解釋什麼是基因的甲基化？

基因甲基化是屬於表觀遺傳的範疇。表觀遺傳的現象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic imprinting），母體效應（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNA editing）等。但具有共同特點是基因的核酸序列不改變，基因表達可遺傳。

基因甲基化是表觀遺傳的最主要形式。DNA甲基化途徑是：DNA甲基轉移酶家族(Dnmts)催化一個甲基基團從s -腺苷蛋氨酸(SAM)轉移到胞嘧啶殘基的第五個碳上，形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。甲基化轉移酶 Dnmt3a和Dnmt3b是從頭合成的Dnmts，並將甲基轉移到裸露DNA上。甲基轉移酶 Dnmt1是DNA甲基化的維持因子，在複製過程中維持DNA甲基化模式。當DNA進行半保留複製時，親代DNA鹼基保留原始的DNA甲基化模式。Dnmt1在複製位點結合，並通過在新形成的子鏈上添加甲基精確複製原始的DNA甲基化模式(Moore, et al. 2013)。

DNA甲基化的作用就是調控基因的表達。存在s -腺苷蛋氨酸(SAM)的情況下，DNMT催化胞嘧啶的第5位發生甲基化。啟動子調控區未甲基化CpGs不破壞轉錄，基因表達。當調控區域內CpGs的DNA甲基化發生時，基因沉默(Kulis and Esteller 2010)。

DNA甲基化導致基因沉默的機制目前認為最主要的有三種形式(Tirado-Magallanes, et al. 2017)：①DNA甲基化幹擾轉錄因子對DNA元件的識別與結合；②序列特異性的甲基化DNA結合蛋白與啟動子區甲基化CpG島結合，募集組蛋白去乙醯化酶（HDAC），形成轉錄抑制複合物，阻止轉錄因子與啟動子區靶序列的結合，從而影響基因的轉錄；③DNA甲基化通過改變染色質結構抑制基因表達，啟動子的高甲基化可導致染色質結構更加緊密進而轉錄失活。

其次，基因甲基化如何影響腫瘤發生的？

癌症中DNA甲基化可以用兩種不同的方式來解釋。第一種，正常細胞可能通過驅動突變的發生而發生癌化，然後由於這一事件而發生從頭發生甲基化和去甲基化，啟動了一系列基因表達的程序化變化。第二種，正常細胞的一個亞群甲基化發生變化，可能是年齡的結果，可能是其他致癌因素（包括生物因素和物理化學因素等），這部分甲基化發生變化的亞群是腫瘤轉化的首選目標。根據第二種說法，癌症中異常甲基化的存在實際上是通過選擇以甲基化表型為特徵的正常細胞來實現的。一旦形成，它當然會被保存在子代細胞中，與突變的方式大致相同(Klutstein, et al. 2016)。

通過兩種情況（主要是考慮檢測的可行性舉例）來說明基因甲基化與癌症的關係。

第一種情況，通過DNA甲基化抑制抑癌基因的表達。

關鍵抑癌基因（TSG:腫瘤抑制基因），主要是調控細胞分化成熟、程序性死亡等功能，但由於啟動子區域甲基化，這些功能喪失，細胞停留在低分化增殖階段、錯誤細胞不走凋亡路徑、成團細胞形成血管、細胞黏連喪失，最後形成腫瘤。

第二種情況，通過DNA甲基化調控miRNA的表達。當miRNAs的調控區域未甲基化時，miRNAs正常表達，並可能通過降解或翻譯抑制使靶基因失活。如果miRNAs以癌基因為靶點，則其作用相當於腫瘤抑制因子。當miRNAs的表達被啟動子的甲基化所破壞，靶基因（癌基因）未沉默。正常細胞中由mirRNA沉默的癌基因若可以表達，從而促進腫瘤的發展(Kulis and Esteller 2010)。

最後，通過模型我們來了解基因甲基化癌症發生的關係。在癌症中發現很多在癌化前就存在抑癌基因的異常甲基化，然後與基因突變一起維持在細胞中。在分子水平上，正常祖細胞中的靶基因與含有組蛋白甲基轉移酶EZH2和其他蛋白的抑制複合體結合。儘管這些基因的表達受到抑制，但大多數基因都有未甲基化的CpG島啟動子，因此可以通過去除抑制因子和在向成熟細胞分化過程中改變局部組蛋白標記來激活。相比之下，在癌症易發祖細胞中，靶基因已經發生了甲基化。雖然這些基因能夠隨著細胞的進展而擺脫它們的抑制表達的複合體，但DNA甲基化的狀態不允許它們被激活，從而阻止這些細胞的最終分化，使它們處於相對增殖的狀態，形成癌症(Klutstein, et al. 2016)。

癌症早篩新的標記物——基因甲基化

目前幾乎所有腫瘤都已發現特異性的基因甲基化標記物。最早的是結直腸癌的S9（Septin9）基因甲基化檢測獲FDA認證。CFDA也批准了幾個癌症甲基化檢測產品，如腸癌SDC2基因甲基化檢測、肺癌SHOX1/RASSF1A基因甲基化檢測等。國內外還有許多癌症基因甲基化產品在研究設計或是在做臨床試驗。

那麼，怎樣尋找腫瘤的特異甲基化標記物？方法有很多，最主要的是重亞硫酸氫鈉預處理法，基於此就可以測序、PCR等。高通量DNA甲基化的方法有MethyLight、Methyl-BEAMing、Me-DIP、MIRA等等。通過患癌與未患癌的樣本選擇出的癌症特異的基因甲基化標誌物都必須通過臨床試驗的驗證，才能應用到臨床檢驗。

目前，獲批的基因甲基化產品都是重要硫酸鹽預處理後PCR（MSP）的方法，該方法的原理是：重亞硫酸氫鹽處理核酸反應將胞嘧啶轉化為尿嘧啶，而胞嘧啶環5位甲基化保護整個化合物不發生轉化。重亞硫酸氫鹽處理後，產物擴增後，未甲基化的胞嘧啶變為胸腺嘧啶，而甲基化的核苷酸不受影響。

癌症與甲基化的關係是：特定基因甲基化異常細胞癌症發生風險高，細胞癌化過程中特定基因發生異常甲基化。因此，將基因甲基化檢測應用到癌症的二級預防中，實現癌症的早發現早診斷早治療。

Klutstein, M., et al.

2016 DNA Methylation in Cancer and Aging. Cancer Res 76(12):3446-50.

Kulis, M., and M. Esteller

2010 DNA methylation and cancer. Adv Genet 70:27-56.

Moore, L. D., T. Le, and G. Fan

2013 DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology 38(1):23-38.

Tirado-Magallanes, R., et al.

2017 Whole genome DNA methylation: beyond genes silencing. Oncotarget 8(3):5629-5637.

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