美國科學家發現引發癌症的關鍵——DNA甲基化不平衡的特定位點

2020-11-28 澎湃新聞

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作者：Cathy

導言：DNA甲基化（DNA methylation）為DNA化學修飾的一種形式，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。近日，美國的研究人員通過DNA修飾測序，發現了引發癌症和其他疾病的關鍵：DNA甲基化不平衡的特定位點。

在全基因組掃描中，我們往往很難定位與癌症關係最密切的基因變異。近日，美國科學家研究發現，通過放大多個正常組織和癌症組織中與DNA甲基化失衡相關的關鍵基因位點，能夠在更廣泛的統計信號下發現引發癌症的新線索。

這項研究由美國新澤西州哈肯薩克大學醫學中心、約翰·瑟勒癌症中心（JTCC）、哈肯薩克子午線發現與創新健康中心（CDI）以及喬治敦倫巴第綜合癌症中心的作者於6月29日聯合發表在核心期刊《基因組生物學》上。題目為「Allele-specific DNA methylation is increased in cancers and its dense mapping in normal plus neoplastic cells increases the yield of disease-associated regulatory SNPs」

研究人員通過對癌症組織和健康組織的整個基因組進行DNA修飾測序並分析，發現了癌症和其他疾病風險的關鍵：DNA中甲基化不平衡的特定位點。

該研究的第一作者和CDI的成員，Catherine Do博士說：「我們的等位基因特異性甲基化的密集圖譜（即基因變異導致的DNA甲基化失衡）將有助於其他科學家將他們的工作重點放在與疾病最相關的基因變異上。因為我們還深入研究了這種現象的機制，以了解它如何導致疾病易感性，所以我們的研究將有助於為個性化藥物和藥物開發確定新的生物途徑。」

負責這項研究的CDI實驗室主任Benjamin Tycko博士說：「癌細胞是可恨的，但在我們的方法中，我們讓它們為研究發揮作用。在癌組織中，這些等位基因特異性甲基化的「足跡」比正常組織中更為豐富。但由於Catherine的研究表明，它們是由相同的生物途徑產生的，所以我們可以利用我們的緻密圖譜來了解癌症和非癌性疾病的起源，如自身免疫性疾病、神經精神疾病和心臟代謝疾病。」

目前的研究已經建立了在這類方法中最大的高質量數據集之一。在這項研究的DNA樣本中，有來自89名健康對照組的各種組織類型，加上JTCC腫瘤學家和外科醫生治療的三種腫瘤的16種癌症樣本：B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤和多形性膠質母細胞瘤（一種常見且難以治療的腦腫瘤）。

研究人員從全基因組關聯研究（GWAS）中識別了15112個等位基因特異性甲基化位點，其中1838個位點位於疾病易感性統計信號附近。他們已經將這些數據公開，這樣其他科學家就可以在「後全基因組關聯研究」中檢驗新的假設。

在這項新發現中，這篇論文還報導了非編碼突變（不改變蛋白質序列）「可能通過對基因表達的長期調控作用而在癌症中發揮作用。」論文中引用的一個具體例子是一種導致TEAD1基因中等位基因特異性甲基化的突變，有證據表明，這種突變在侵襲性和難治性多發性骨髓瘤中過度表達。

另一個發現是，某些與疾病相關的基因變異可以存在於「染色質沙漠」中，即DNA中很少或沒有特定生物信號的位點，但這些位點是由等位基因特異性甲基化的足跡所揭示的，並且可能在細胞發育的不同階段開始活躍。

該研究的作者之一，CDI多發性骨髓瘤和淋巴瘤研究所所長David Siegel博士說：「這可能是確定癌症如何發生的關鍵性突破，並為我們提供更好的治療機會。在多發性骨髓瘤中發現導致TEAD1等基因表觀遺傳激活的非編碼突變，可能有助於我們確定開發新療法的最有希望的靶點。」

哈肯薩克子午線健康中心腫瘤科主任Andre Goy博士說：「像這樣先進的表觀遺傳學研究將在不久的將來推動臨床決策，著眼於DNA甲基化和基因表達的最詳細變化，可以幫助我們解開癌症是如何開始的謎團，以及如何戰勝癌症。」

喬治敦倫巴第綜合癌症中心的Louis M.Weiner博士說：「我非常看好這項研究的成果，這一研究對我們了解癌症及其潛在生物機理做出了重要貢獻，這些貢獻也可能應用於其他疾病。這項研究發現更充分地證明了將不同機構和專業的研究人員聚集在一起可以取得非常卓越的成果。」

參考：

【1】Do, C., Dumont, E.L.P., Salas, M. et al. Allele-specific DNA methylation is increased in cancers and its dense mapping in normal plus neoplastic cells increases the yield of disease-associated regulatory SNPs. Genome Biol 21, 153 (2020). https://doi.org/10.1186/s13059-020-02059-3

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-06-scientists-uncover-signposts-dna-cancer.html

【3】https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02059-3

原標題：《【新發現】美國科學家發現引發癌症的關鍵——DNA甲基化不平衡的特定位點》

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