DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾，在生物體內發揮著舉足輕重的功能。在哺乳動物中，DNA甲基化主要以5mC（胞嘧啶第5位碳原子的甲基化）的形式存在於CpG雙核苷酸位點。5mC廣泛分布於轉座子以及重複序列中，幫助維持基因組的穩定性。同時5mC還參與多種生物學功能，基因調控、遺傳印記、X染色體失活以及胚胎發育等都受到DNA的甲基化調控。DNA甲基化的異常可能會引起癌症等一系列人類疾病。
DNA甲基化的重要功能表明其必然受到了精確的調控，也暗示DNA的甲基化譜式並不是一成不變的。在小鼠胚胎發育過程中，DNA甲基化譜式會出現兩次大規模的重編程。在原始生殖細胞期，全基因組包括印記基因在內的大部分基因都發生去甲基化，並很快被重新甲基化推動雌雄配子發生。另一次的DNA去甲基化發生在受精到著床前的早期胚胎發育階段，受精卵內的雌雄原核分別發生DNA去甲基化。DNA去甲基化還會在特定時期發生在基因組特定的位點，參與調控局部的基因表達。
在哺乳動物中，DNA的甲基化主要由DNMT蛋白家族催化完成。其中DNMT3a/3b主要負責起始性DNA甲基化，而DNMT1則主要負責在DNA複製過程中甲基化狀態的維持。DNA的去甲基化可以分為主動去甲基化與被動去甲基化。當DNMT1表達被下調或不具有活性的時候，DNA的甲基化隨著其複製被逐步稀釋的過程被稱為被動去甲基化。而科學家們更專注於研究DNA主動去甲基化的機制。隨著2009年Tet雙加氧酶家族的發現，DNA主動去甲基化的研究也取得了重要進展。
由上海生化細胞所徐國良研究員與華東師範大學的翁傑敏教授共同撰寫的綜述文章「Oxidative DNA demethylation mediated by Tet enzymes」從多個角度歸納總結了近年來關於Tet介導的DNA氧化去甲基化的作用機理，並總結了其在小鼠胚胎發育過程中所發揮的重要作用。該文於發表在National Science Review（NSR）（《國家科學評論》）2015年第3期。全文下載：http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/3/318.full
綜述首先介紹了Tet介導的氧化去甲基化的兩種不同功能：即擦除部分基因原有的高甲基化，同時維持另一部分基因的低甲基化狀態。在小鼠受精卵中，Tet3參與了雄原核中Nanog等基因的去甲基化。而在MEF細胞向iPS重編程過程中，高甲基化的microRNA通過Tet介導的去甲基化被激活表達。同時在Tet1敲除的小鼠大腦中，部分低甲基化基因的甲基化水平顯著提升，說明Tet1能對抗甲基化的發生。
綜述重點總結了近年來關於Tet介導的氧化去甲基化的機理研究。Tet雙加氧酶可以將5mC逐步氧化成5hmC（5-羥甲基胞嘧啶），5fC（5-醛基胞嘧啶）以及5caC（5-羧基胞嘧啶）。這些高級氧化產物無法被DNMT1識別，因此在DNA複製過程中阻礙了甲基化譜式的維持，間接促進了DNA去甲基化。而更被關注的是，5fC與5caC能夠被DNA糖苷酶TDG特異性識別並切除，同時啟動BER途徑將其修復成未甲基化的C，從而完成了DNA的主動去甲基化過程。這與植物中ROS1等基因參與DNA主動去甲基化有異曲同工之處，但哺乳動物中對甲基化的調控顯得更為複雜。
Tet作為DNA去甲基化的關鍵因子在小鼠發育過程中也起到了重要作用。Tet1或Tet2單敲除的小鼠都能正常發育。但Tet1敲除小鼠的神經幹細胞的增殖以及海馬體的成體神經發生過程受到一定的阻滯。而Tet2敲除的小鼠則傾向於出現髓系白血病。Tet3敲除的小鼠在出生後很快死亡，主要原因可能體現在早期胚胎的基因組主動去甲基化受阻，雄原核內Oct4，Nanog等多能性基因的激活過程受抑制。Tet3同時也參與雌原核的DNA主動去甲基化。進一步的研究表明，存在一種依賴於Tet3但不依賴於DNA複製的DNA主動去甲基化，且在這個過程中已知的能夠特異識別並切除5fC和5caC的TDG在受精卵父本基因組的重編程過程中不起作用，這暗示存在一種未知的DNA主動去甲基化機制需要進一步探索。
Tet蛋白所具有的多個結構域也暗示其可能存在5mC氧化作用以外的其它功能。Tet與多種重要的蛋白具有相互作用，並在功能上相互調控。而多年來關於DNA主動去甲基化的研究也提出了許多其它的可能機制。例如DNMT在體外可催化5mC，5hmC以及5caC直接轉變為C，還有一類脫氨酶例如AID可介導C或5mC的脫氨，進而受糖苷酶切除而引發BER途徑完成主動去甲基化。但這些研究在證據上仍存在一定的不足。後續關於DNA主動去甲基化的研究仍將會是這一領域的研究熱點，而Tet在其中起到的作用也還需要進一步的探索。（來源：科學網）