人體裡的神秘DNA，竟隱藏著治療癌症的秘密？

數百萬年的演化中，人類的基因組裡出現了許多神秘的重複DNA序列。通常情況下，它們非常低調，科學家們也不知道它們具體能幹啥。今天在線發表於《自然》雜誌上的一篇論文指出，只要我們提供合適的環境，這些來自遠古的DNA遺產就能被激活，刺激我們的免疫系統，用來攻擊癌細胞！

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該研究的負責人是加拿大大學醫療網絡（University Health Network）的Daniel D. De Carvalho教授。2015年，他的團隊在《細胞》雜誌上發表文章，探討了表觀遺傳學藥物治療癌症的機理——美國FDA批准的甲基化抑制劑可以針對癌症起始細胞，也就是那些會自我更新、產生腫瘤的癌細胞。

5年前的這篇論文發現，這種藥物能夠引起「病毒相似」（viral mimicry），也就是讓癌細胞展現出被病毒感染的特徵，好被免疫系統發現。如果抑制一些和病毒識別有關的通路，這種表觀遺傳學藥物也就失去了應有的效果。

而這背後的分子生物學機理，就和基因組中的神秘DNA有關。在藥物作用的同時，研究人員們觀察到，癌細胞內出現了來自這些神秘序列轉錄成的雙鏈RNA片段。有意思的是，如果直接給癌細胞添加這些雙鏈RNA，就算不用藥物，也能模擬藥物的抗癌效果。

這個令人詫異的發現，也促進了科學家們進一步探索這些神秘DNA的抗癌潛力。在這篇《自然》論文中，他們發現狡猾的癌細胞並沒有坐以待斃，而是見招拆招，演化出了一套防禦機制。

研究指出，癌細胞會大量生產一種叫做ADAR1的酶，它能干擾這些遠古DNA產生雙鏈RNA的能力。也就是說，正是因為ADAR1的存在，讓癌細胞得以避免打草驚蛇、激活免疫系統。

既然找到了癌細胞的防禦機制，也就給科學家們留下了攻堅的空間。研究人員們發現如果在癌細胞裡敲除ADAR1，就能提高表觀遺傳學藥物對癌細胞的效果。

▲敲除癌細胞中的ADAR1後，使用甲基化抑制劑可以顯著抑制小鼠體內的腫瘤生長（圖片來源：參考資料[1]）

「這些發現開闢了癌症療法的新天地，」 De Carvalho教授說道，「它讓我們有機會利用古老的重複DNA序列來對抗癌症。」

研究人員們總結指出，目前我們對免疫系統和癌症的關係有著很深的理解，也帶來了多種癌症免疫療法。但並非所有患者都能從中受益。全新的癌症治療手段，有望彌補這一空白。

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參考資料：

[1] Mehdipour, P., Marhon, S.A., Ettayebi, I. et al. Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2844-1

[2] Genome archeologists discover path to activate immune response against cancer, Retrieved October 21, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uhn-gad102120.php

[3] David Roulois et al., (2015), DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts, Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.056.