PNAS:在分子水平上,癌症突變符合達爾文的趨同進化理論

2020-12-06 生物谷

2019年5月8日訊 /生物谷BIOON /——膠質母細胞瘤是一種目前無法治癒的腦腫瘤，是一種致命的腦癌，其背後有100多種蛋白質突變，然而一個國際研究小組發現了這些突變的共同之處。這項新研究可能導致對各種癌症的更有效的治療。

這項研究由斯德哥爾摩KTH皇家理工學院的研究人員Laura Orellana領導，揭示了表皮生長因子受體(EGFR)基因與膠質母細胞瘤(GBM)的關係，以及抗體mAb806的廣闊前景。這種抗體由路德維格癌症研究所(LICR)開發，可以用於治療含有各種突變的癌症——遠遠超出了迄今為止批准的兩種應用。


圖片來源：PNAS

Orellana通過計算模擬發現，一些GBM突變清除了蛋白的抑制部分，而另一些蛋白則取代了這部分，因此EGFR可以在沒有生長信號的情況下正常工作。

她說:「當蛋白質從不活躍狀態過渡到活躍狀態時，它們都獲得了一個中間形狀。」

令人驚訝的是，這種蛋白質形狀的變化暴露了通常「隱藏」的蛋白質區域，這正是mAb806的靶標。

Orellana說:「簡單地說，顯然不同的突變達到了相同的效果——激活EGFR使腦瘤在大腦環境中生長，這導致暴露出一個致命的弱點，幸運的是mAb806可以靶向這個弱點。」

這項國際研究包括來自聖地牙哥LICR的研究人員，他們證實了計算預測——即在腦癌小鼠模型中，攜帶膠質母細胞瘤突變的腫瘤對mAb806治療有反應。這一發現也有助於理解為什麼GBM突變體對廣泛使用的抗癌藥物酪氨酸激酶抑制劑(TKI)具有相同的反應，這使得它們與mAb806的合理結合甚至能夠實現非突變細胞導致的腫瘤的消退。

Orellana指出這些發現與趨同進化理論的相似之處，即不同物種以相似的方式適應共同的環境，就像海豚和鯨魚等哺乳動物進化出類似魚類的鰭一樣。

她說:「以腦癌為例，細胞在進化過程中獲得了許多不同的EGFR突變，但它們都形成了一種類似的形狀，可以被同樣的藥物靶向。這是癌症趨向進化的一個非常有力的證明，它極大地擴展了mAb806的應用範圍。」（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Laura Orellana et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821442116

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