進化論者爭論的「中性」理論到底怎樣?

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50年來進化論一直強調中性突變比適應性突變在DNA中佔據更重要的位置，真正的基因組數據挑戰了這一假設。當查爾斯·達爾文在1859年的《物種起源》一書中闡述自然選擇進化論時，他關注的是適應——有機體能夠在新的或不斷變化的環境中生存。他認為，為了適應環境古代祖先的物種逐漸變得多樣，從而形成了無數物種。這個概念如此強大，以至於我們會認為進化就是適應。令人驚訝的是，半個世紀以來，學術界普遍存在的觀點是頗有爭議的。自然選擇是毋庸置疑的，但許多科學家認為，大多數進化出現在基因組水平上，本質上是隨機和中性的。

博科園-科學科普：由自然選擇培育的適應性變化可能確實會把一個鰭塑造成一隻原始的腳，但這些變化只對進化過程做出了很小的貢獻，在進化過程中，DNA的組成最常發生變化，而沒有任何確切結果。但現在一些科學家反駁了這個被稱為中性理論的觀點，科學家認為基因組顯示出的進化適應證據比這個理論所描述的要多得多。這場辯論之所以重要，是因為它影響了我們對生物多樣性產生機制的理解，影響了我們對自然種群大小隨時間變化的推斷，影響了我們重建物種(包括我們自己的物種)進化史的能力。未來可能會是一個新時代，它借鑑了中性理論的精華，同時也承認了選擇的真實、經驗性支持的影響。

1、變異的「可觀部分」

達爾文的核心觀點認為具有不利特徵的生物將通過消極或淨化被自然選擇慢慢淘汰，而具有有利特徵的生物將更頻繁地繁殖，並將這些特徵傳遞給下一代(積極選擇)。自然選擇將有助於傳播和提煉那些有價值的特性。在20世紀上半葉的大部分時間裡，種群遺傳學家大多將種群和物種之間的遺傳差異歸因於積極選擇。但在1968年，著名種群遺傳學家木村茂(Motoo Kimura)用他的中性分子進化理論抨擊了適應論者的觀點。簡而言之，他認為物種內部和物種之間遺傳變異的「可觀部分」是遺傳漂變結果，並且受有限種群中的隨機性而不是自然選擇的影響，大多數差異對生存和繁殖沒有功能性後果。第二年生物學家傑克·萊斯特·金(Jack Lester King)和託馬斯·朱克斯(Thomas Jukes)發表了《非達爾文進化論》(Non-Darwinian Evolution)。

木村教授提出的分子進化中性理論已經主導進化論領域半個世紀，但它仍面臨著挑戰。圖片：Duong Thuy Nguyen for Quanta Magazine隨後新中性派和適應論者之間出現了兩極化的辯論。儘管所有人都認為，自然選擇將消除有害的突變，但中性派相信，基因漂變解釋了種群或物種之間的大多數差異，而適應性論者則認為，基因漂變是適應特性的積極選擇。耶魯大學公共衛生學院(Yale School of Public Health)生物統計學家、進化生物學教授傑弗裡湯森德(Jeffrey Townsend)表示：很多爭論都圍繞著木村所說的基因變異的「可觀比例」，是50%，5%還是0.5% ？我並不知道，因為木村對這個理論的最初表述是定性的而不是定量的，「他的理論不能被後來的數據所否定」。然而中性理論很快被許多生物學家所接受，這在一定程度上是受木村聲譽影響的結果。

木村教授(Motoo Kimura)在1968年提出，大多數突變實際上可能是中性的，而不是有益或有害，這些中性突變頻率的變化主導了基因組水平的進化。圖片：Annual Reviews安德魯·柯恩（Andrew Kern）說：中性理論流行的原因是它讓事情變得更簡單。安德魯·柯恩是俄勒岡大學的種群遺傳學家，他和印第安納大學的種群遺傳學家馬修·哈恩（Matthew Hahn）合寫了一篇文章，為慶祝中性理論50周年的《分子生物學與進化》特刊撰稿。要將中性進化模型應用於一個種群，不必知道自然選擇有多強，種群有多大，突變是顯性的還是隱性的，或者突變是否與其他突變發生相互作用。在中立理論中，所有那些很難估計的參數都消失了。中性模型所需要的唯一關鍵輸入是種群大小和種群每一代突變率的乘積。根據這些信息，中性模型可以預測種群中的突變頻率如何隨時間變化。由於其簡單性，許多研究人員將中性模型作為一種方便的「零模型」。然而一些種群遺傳學家並不相信木村的觀點。

圖片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Ma

例如加州大學戴維斯分校的理論種群遺傳學家約翰·吉萊斯皮(John Gillespie)在20世紀70年代早期就指出，一些基於自然選擇的模型即使不能更好地解釋自然界觀察到的模式，也能解釋中性模型。北卡羅來納州大學夏洛特分校(University of North Carolina, Charlotte)的進化遺傳學家麗貝卡·羅傑斯(Rebekah Rogers)說：即使沒有足夠的數據證明中性理論的零模型是錯誤的，但這並不意味著自然選擇沒有發生，只要數據有限，爭論就會愈演愈烈。幾十年來，問題的癥結在於木村教授使用簡易測序技術和聚合酶鏈反應出現之前提出了中性理論。當時基因序列數據很稀少，沒有簡單的方法來廣泛地證明或反駁這一理論。因為對基因組變異了解不夠，所以無法解決這個爭議。

2、強烈的中性情緒

在木村發表文章50年後的今天，更簡易的基因組測序和複雜的統計方法讓進化理論家們在量化適應性變異和中性進化對物種差異的貢獻方面取得了進展。在像人類和果蠅這樣的物種中，數據揭示了廣泛的選擇和適應性，這也就引起木村最初的想法遭到強烈反對。柯恩和哈恩在最近的文章中寫道：物種內部和物種之間的適應性變異無處不在，這意味著我們必須尋求一種更全面的分子進化理論。儘管絕大多數研究人員都同意，中性理論最初的表述是錯誤的，但許多人也指出，中性理論已經解決了自身缺憾。

最初的缺陷之一是，中性理論無法解釋在不同種群大小物種之間觀察到的不同基因組進化模式。例如，種群規模較小的物種平均具有更多的有害突變。為了解決這個問題，木村的一名學生、日本國立遺傳學研究所名譽教授大田智子(Tomoko Ohta)在1973年提出了分子進化幾乎中性理論。這一中性理論的修正版本表明，在嚴格意義上說許多突變並不是中性的，而是輕微有害。Ohta認為，如果種群規模足夠大，自然選擇將清除輕微有害的突變。然而在小群體中，自然選擇的有效性較低，並且允許輕微的有害突變中性地進行。

馬修·哈恩（Matthew Hahn）是印第安納大學的種群遺傳學家。圖片：Sandee Milhouse柯恩說幾乎中中心理論也有問題，例如它沒有解釋為什麼在不同的生物譜系中觀察到的進化速率不同。為了應對這些挑戰，Ohta和現任九州大學生物學教授榜眼秀德·立田 （Hidenori Tachida）在1990年開發了另一種近乎中性的模型。密西根大學(University of Michigan)研究基因組進化的張建志（音譯）說：對於近乎中性理論，人們的看法仍有很大分歧。幾乎中性理論的預測得到了很好的證實。柯恩和哈恩不同意這一觀點，幾乎中性理論從一開始就解釋不了什麼，然後被迫從苛刻的數據中誕生出一個吸引人的想法。

3、中性進化理論到底有多少?

中性派和選擇派之間正在進行的辯論並沒有什麼成果。相反這只是一個定量的問題，關於有多少選擇在進行。這包括一些完全中性的，一些適度選擇，還有一些非常嚴格選擇的。湯森德大約10年前開始研究癌症，他發現癌症生物學家已經開始在一定程度上研究突變，揭示基因組中單個位點的突變率信息。這是大多數群體遺傳學家從他們研究的野生群體中得不到的寶貴信息。然而，很少有癌症生物學家研究自然選擇，這就是湯森德在進化生物學背景下給癌症領域帶來的成果。10月底發表在《美國國家癌症研究所》(Journal of the National Cancer Institute)上的一篇論文中，湯森德和同事展示了他們對癌症突變的進化分析結果。

所能做的是在逐個位置基礎上，量化不同突變的選擇強度。癌細胞中充滿了突變，但其中只有一小部分對癌症具有重要作用。這種選擇強度揭示了不同突變對單個癌症病例的生長有多麼重要——哪些突變是最有希望作為治療的研究對象。這種選擇強度的量化對於指導我們如何治療癌症絕對必要，觀點認為今天醫生遇到了一個問題：我應該給這個病人用哪種藥？他們沒有量化這些藥物靶向突變的重要性。這個進化框架將為選擇正確的藥物甚至預測特定腫瘤可能對治療產生耐藥性提供遺傳基礎。

雖然確定正在進行最強烈選擇的突變顯然是有用和重要的，但選擇也可能對與選擇目標相鄰基因組區域產生微妙但重要的間接影響。間接影響的第一個線索出現在20世紀80年代和90年代——聚合酶鏈反應出現。這項技術使研究人員能夠首次觀察基因序列中的核苷酸水平變化。發現在基因組的任何特定區域，基因變異水平與重組率之間存在明顯的相關性。重組是一個過程，在減數分裂，精子和卵細胞的產生過程中，染色體的父母副本相互交換DNA片段。這些重組重組了整個基因組的基因變異，分離了原本可能在一起的等位基因。

到2005年研究人員可以從各種各樣的生物體中獲得全基因組數據。他們開始發現遺傳變異水平與各處重組率之間的明顯相關性。這種相關性意味著，超越直接純化選擇和中性漂移的力量，正在造成基因組中變異水平的差異。基因組重組率的差異揭示了一種叫做基因搭便車的現象，當有利的等位基因與鄰近的中性突變密切相關時，自然選擇整體上傾向于于它們。基因搭便車行為意味著進化遺傳學家突然有了一種全新的力量，叫做聯繫選擇擔憂，如果在一個群體中只有10%的基因組是直接選擇的，那麼關聯選擇意味著佔有更大比例——可能是30%或40%。

圖片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Ma

如果這是真的，那麼選擇自適應變異間接形狀鄰近的基因組區域，導致情況中性等位基因的頻率取決於遺傳漂變，而不是有一個新圖層的特性轉化引起的選擇，連結選擇兩代人之間會產生更多的方差。相關中性突變仍然是中性的，它們可能與有益的等位基因搭便車，但這種聯繫是隨機的——它們很容易與有害的等位基因相連，並通過「背景選擇」將其剔除。因此，中性突變的命運仍然是由偶然決定的。柯恩同意中性突變仍然是中性，但它們的行為並不像中性理論預測的那樣。寫道：在連結位點上的淨化選擇將在漂移之外增加等位基因頻率，而背景選擇和搭便車將導致比中性條件下更少的遺傳變異。

4、中性模型和人類進化

柯恩和哈恩在論文中寫道：雖然中性模型無疑已經產生了巨大的理論成果，但中性理論的解釋力從來都不例外。在提出的50年後，在簡易基因組測序和龐大的群體基因組數據集的時代，中性理論的解釋力看起來更糟。最近的證據表明，人類的適應能力比我們想像的強得多，人類進化很大程度上是受到遷移的影響，為了適應新的氣候和病原體必須進化。在2017年，柯恩發表的一篇論文表明，大多數人類的適應來自於基因組中存在的基因變異，而不是在人群中迅速傳播的新突變。即便如此，華盛頓州立大學(Washington State University)的進化基因組學家奧馬爾·科尼約(Omar Cornejo)說：

實際上只有大約1%的人類基因組對蛋白質進行了編碼。大約20%的基因組控制著這些編碼區域的表達時間和位置。但仍有大約80%的基因組具有未知的功能。基因組的非編碼部分充滿了重複的DNA序列，這些序列由轉座基因元件或轉座子引起，它們在基因組中複製和插入自己。芝加哥大學海洋生物實驗室研究轉座子作用的分子進化遺傳學家伊琳娜·阿克希波娃（Irina Arkhipova）說：「在木村看來，這部分基因組基本上是中性的，即使這些轉座子中的一部分確實影響了基因的表達。正因為如此，適用於基因組非功能性區域的中性模型可以被用來相當準確地推斷人類(以及其他各種生物)的人口歷史。

我們不知道自己是否在準確估計人類的人口歷史，如果你在計算上中性地模擬一個人口進化過程，那麼估計人口的方法就會起作用；但是引入關聯選擇，這些方法就失敗了。柯恩不知道人類基因組中有多少比例是有功能的，但他相信基因連接涉及到基因組的很大一部分——儘管未知。隨著人類基因組適應的證據越來越多，似乎基因組的很大一部分會受到連結選擇的影響，我們只是不知道這個比例有多大。最近伯爾尼大學(University of Bern)和瑞士生物信息學研究所(Institute of Bioinformatics)的Fanny Pouyet及其計算遺傳學同事在《eLife》期刊上發表了一篇論文，確定了這個數字，多達80- 85%的人類基因組可能受到背景選擇的影響。

安德魯·柯恩（Andrew Kern）是俄勒岡大學的種群遺傳學家。圖片：Courtesy of Andrew Kern/Christopher Perry在他們進一步解釋基因重組在DNA修復過程中可能引起的偏倚變化後，他們得出的結論是，只有不到5%的人類基因組是偶然進化的。正如eLife的編輯在他們論文總結中所指出的那樣：雖然我們的大部分遺傳物質是由非功能性序列構成，但絕大多數是在某種類型的選擇下間接進化。隨著生物學家學識別更微妙的選擇線索，這一估計可能會爬升得更高。人口基因組學的新前沿關注的是身高、膚色和血壓(以及其他許多方面)等多基因特徵，這意味著它們是由數百或數千個基因共同作用的結果。例如，選擇更高的身高，需要在許多分散的基因上積累變化才能產生效果。

同樣當農民選擇玉米品種以獲得更高的產量時，這種影響通常同時出現在許多基因中。但根據柯恩的說法，在自然種群中檢測多基因適應性是一項非常棘手的工作，因為這些基因很可能以複雜、非線性的方式相互作用。發現這些變化的統計方法才剛剛開始開發，對克恩來說，這將涉及到學習欣賞適應的「另一種味道」，因為它將涉及到個體突變頻率的許多小變化，這些小變化共同影響著自然選擇。換句話說，這是另一種影響基因組進化的非中性機制。正如中性理論在過去半個世紀中以各種形式發揮的作用一樣，進化理論的未來也不可避免地取決於找到更好的方法來完成到底如何以及多少選擇不可避免地塑造了我們的基因組的艱苦工作。

博科園-科學科普｜參考期刊文獻:《分子生物學和進化學》,《國家癌症研究所期刊》,《遺傳學與基因組學》文：Viviane Callier/Quanta magazine/Quanta Newsletter博科園-參考論文DOI：DOI：doi.org/10.1093/molbev/msy092DOI：doi.org/10.1093/molbev/msx154DOI：doi.org/10.1093/jnci/djy168DOI：doi.org/10.7554/eLife.36317.001博科園-傳遞宇宙科學之美