研究發現實驗性藥物可「重啟」蛋白質生成，逆轉年齡相關的認知衰退

研究細胞壓力背後的機制及其對衰老的影響的科學家們發現，使用一種實驗性藥物成功地扭轉了小鼠的認知能力下降。這一發現不僅預示著對衰老及其對人類受試者影響的進一步研究，而且揭示了越來越多的被認為是由這類慢性壓力刺激的疾病。

這項研究是在加州大學舊金山分校進行的，科學家們花了多年時間來研究所謂的整合應激反應（ISR）的影響。一般來說，這是人體的一種健康功能，可以識別感染或細胞突變的跡象，並關閉細胞中的蛋白質生產機器，以清除任何可能造成麻煩的東西。

但有時過程中這並不能發揮應有的功能，反而會超速運轉，也會影響到常規的健康細胞。這就是所謂的慢性ISR激活，之前的研究已經將其與一系列神經系統疾病聯繫起來，包括阿爾茨海默病、多發性硬化症、帕金森病、唐氏綜合症和腦外傷。

正是其與腦外傷的聯繫激發了該團隊最新的研究思路，早先的研究發現，這些傷害帶來的認知能力下降與過早衰老有相似之處。科學家們一直在研究一種名為ISRIB（ISR InhiBitor）的實驗性藥物來解決慢性ISR激活問題，此前已有研究表明，ISRIB可以重新啟動蛋白質的產生，並為創傷性腦損傷後的記憶功能帶來改善。鑑於這些相似之處，該團隊開始探索其對衰老的影響。

「我們已經看到ISRIB如何恢復創傷性腦損傷動物的認知，在許多方面，這就像年齡相關的認知衰退的加速版，」研究作者Susanna Rosi說。"這似乎是一個瘋狂的想法，但詢問該藥物是否可以逆轉衰老本身的症狀只是一個合乎邏輯的下一步。"

隨後研究人員在老年小鼠身上進行實驗，訓練齧齒動物利用一個隱藏的平臺從迷宮中逃脫。這項任務的設置是為了探索與年齡相關的認知能力下降的影響，老年動物通常很難找到平臺。然而，科學家們發現，在為期三天的訓練項目中，每天服用少量的ISRIB，老年小鼠和年輕的小鼠一樣可以逃離迷宮，而且比沒有接受ISRIB治療的同齡小鼠要容易得多。

隨後，科學家們提高了難度，讓老年小鼠承擔從一個每天都會改變出口的迷宮中逃脫的任務。儘管這個實驗是在ISRIB治療後三周進行的，但老年小鼠的表現仍然與年輕小鼠相當，而沒有接受治療的小鼠仍然表現不佳。

給予第一劑ISRIB後，對小鼠海馬中的腦細胞進行觀察，發現典型的衰老標誌幾乎在一夜之間消失了。神經元的電活動變得活潑，對刺激反應靈敏，同時細胞之間的連接性變得更加強大，讓人聯想到在年輕小鼠身上看到的。

「ISRIB極快的效果首次表明，與年齡相關的認知損失的重要組成部分可能是由一種可逆的生理『阻塞 』引起的，而不是更永久性的退化，」 Rosi說。

除了這些影響之外，該團隊還發現ISRIB會影響免疫系統T細胞的功能，這為研究阿爾茨海默病和糖尿病等疾病的治療開闢了新的途徑，這些疾病與免疫系統老化有關。

「這讓我非常興奮，因為我們知道衰老對T細胞有深刻而持久的影響，這些變化會影響海馬體的大腦功能，」Rosi說。「目前，這只是一個有趣的觀察結果，但它給我們提供了一組非常令人興奮的生物學難題來解決。」

研究人員期望看到由於幹擾ISR中的一個重要機制而發生副作用，但到目前為止，他們的實驗沒有帶來任何影響。他們現在正在繼續研究ISRIB，以了解更多關於它如何對抗細胞壓力對衰老和其他狀況的影響。

「這幾乎看起來好得不能再好了，但對於ISRIB，我們似乎已經達到了一個理想的治療窗口操縱ISR的甜蜜點，」研究作者Peter Walter說。

該研究發表在《eLife》雜誌上。