返樸
以下文章來源於深度觀察者 ，作者深度觀察者
來源 | 深度觀察者
希望在前：血清、血漿是什麼昨夜西風凋碧樹，獨上高樓，望盡天涯路——新型冠狀病毒是自限性的，多數患者可以不經過治療而恢復；但是對於那些很不幸運的危重症患者，希望、出路在哪裡呢？
遙遠不期的疫苗，神奇莫測的中藥，等你等到我心痛的抗病毒藥物和老藥新用，俯身甘為孺子牛的支持療法……金銀潭醫院張定宇院長的血漿捐助求援無疑給全國人民帶來新的希望，新的期盼，舉國振奮！
血漿（清）是什麼，是真的「中國好聲音」，還是又一個「狼來了」？血清治療前景如何，如何發揮作用，有什麼潛在不確定性，甚至風險嗎？
了解血清/漿療法的應該不多，但聽說過免疫球蛋白可能就非常多了：原發和繼發性免疫病患者、腫瘤病人，重症感染，老年人或免疫力較低的人在疾病流行或者高發時（比如流感季節）肌肉注射或者靜脈輸注人免疫球蛋白，以增強對感染和疾病的抵抗力。
那麼大名鼎鼎的免疫球蛋白究竟是什麼，與血清/漿治療又有什麼關係呢？
人免疫球蛋白是從健康獻血人員血漿裡分離，經濃縮、純化和滅活處理等工序製備，富含抗病毒、細菌或其他病原體的抗體。免疫球蛋白源自Immunoglobulin protein的直譯，是一類結構類似於抗體的免疫球蛋白的總稱，是化學、結構概念。免疫球蛋白的功能主體就是抗體，抗體（anti-body）就是免疫球蛋白，是功能概念；
血清/漿治療是用患者康復或者恢復期的血清/漿對其他患者進行治療。那什麼是血清、血漿，二者有實質性區別嗎？
血清是血液凝固時析出的淡黃色、透明液體。血漿是血液經抗凝處理，離心去除細胞等沉澱後的液體，是不含血細胞的血液；血清本質是去除纖維蛋白原及某些凝血因子的血漿。
血清/漿富含各種抗體，同免疫球蛋白治療類似，血清/漿治療本質上也是抗體治療。不過血清/漿成分要比免疫球蛋白更複雜，含有許多其他非免疫球蛋白、生長因子和營養成分，在研究和臨床上有著廣泛應用價值，如臨床輸血，實驗室培養細胞等。
（下邊開始我們把血清和血漿等同起來，不再加以區分）
光輝之路：血清治療發展簡史大江東去，浪淘盡，千古風流人物——血清治療有著悠久的歷史，要早於我們知道抗體和免疫球蛋白的存在。最早的血清治療嘗試可以追溯到130多年前，19世紀80年代末、90年代初：1888年11月法國科學家查理·裡歇特（Charles Richet）發現感染過的動物血液可以用來抵抗相同病原體（細菌、病毒等）的感染；
1890年，來自著名德國微生物家羅伯特.科赫（Robert Koch：諾貝爾獲獎者，歷史上最傑出的微生物學家之一，炭疽、結核和霍亂菌的發現者，病原學鑑定科赫法則奠基人）實驗室的德國科學家埃米爾·馮·貝林（Emil Von Behring）與大學時代的朋友Erich Wernicke 一起發明了抗白喉的血清療法，與日本科學家北裡柴三郎（Kitasato Shibasaburo）一起發明抗破傷風的血清療法：
通過多次給動物注射少量白喉或者破傷風桿菌，動物能夠產生抵抗白喉或者破傷風的抗毒素，分離動物血清並注射給其他動物，會使其獲得對白喉或者破傷風的免疫力。
同年即1890年12月16日，在巴黎，查理·裡歇特開展了人類歷史上第一次血清注射治療疾病（結核桿菌）的嘗試。
這些工作是現代被動免疫治療的原始態，標誌著人類從此可以用免疫治療來預防和治療傳染病，為現代醫學開創了一條全新的異常漫長、曲折但偉大、光輝的道路。
1891年，埃米爾·馮·林成功完成第一例白喉感染的孩子的血清治療。同年，威廉姆.克裡嘗試並通過注射活的化膿鏈球菌成功治癒義大利人Zola的肉瘤；隨後，用類似的方法治好了十幾名腫瘤患者。
William B. Coley——腫瘤免疫治療之父：免疫治療是腫瘤治療最偉大的進展之一，一百多年來幾代人血雨腥風、百轉千回鑄就近二十年來的革命性突破，以PD1抗體治療為代表的免疫治療成為目前腫瘤治療最璀璨的明珠，並斬獲2018年諾貝爾生理/醫學獎；威廉姆.克裡獎是腫瘤免疫治療領域最高獎，2014年，在腫瘤免疫治療，尤其是在PD1免疫抗體治療研究過程中做出突出貢獻、與諾貝爾獎擦肩而過的華人科學家陳列平榮獲該獎項。
19世紀90年代，德國每年有近5萬孩子死於白喉感染，埃米爾·馮·貝林血清療法的成功，拯救和改變許多孩子和家庭的命運；埃米爾·馮·貝林還把抗破傷風的血清療法廣泛應用到了畜牧業。
第一次世界大戰中，又成功應用到德國士兵身上，被譽為「德國士兵的救世主/ Saviour of the German Soldiers」，授予普魯士鐵十字勳章/ Prussian Iron Cross medal。1901年，埃米爾·馮·貝林作為血清治療之父獨享諾貝爾生理/醫學獎。
忽如一夜春風來，千樹萬樹梨花開——免疫和血清療法就這樣開始被應用到諸多疾病的防治中，惠及的不僅僅是感染性疾病，還有其他各種疾病，比如蛇毒。
幾乎在血清療法發明的同時，偉大的法國化學家、微生物學家路易斯.巴斯德（Louis Pasteur）的學生阿爾伯特·卡邁特（Albert Calmette）開始在越南研究如何用血清治療蛇毒：
通過每隔8到10天給兔子注射弱化蛇毒液並逐漸提高注射的蛇毒劑量，卡邁特發現兔子對蛇毒產生了抗性；不僅如此，注射實驗兔子血液的其他動物同樣獲得了對蛇毒的抗性，開創了抗蛇毒血清治療的歷史，改變了無數人的命運。
至今，血清治療仍然是抗蛇毒的重要手段，抗蛇毒血清已經發展到第三代，毒蛇咬傷的死亡率，已經從1/4降到了1/100以下，取得了巨大的成功。
滾滾商業大潮，福兮禍所伏——抗蛇毒血清不掙錢，就如同不少救命的物美價廉的優質藥品一樣，願意生產廠家越來越少，成為商業社會和醫療衛生管理的悖論與挑戰。
Louis Pasteur，著名的微生物和免疫學研究聖地法國巴斯德研究所就是因他建立並命名的；巴斯德消毒法也是改變人類的發明，我們今天保鮮牛奶用的就是巴斯德消毒法；巴斯德一生中碩果纍纍，成功地研發過雞霍亂、炭疽、結核、天花和狂犬疫苗；在微生物和免疫接種領域，巴斯德是與免疫接種的鼻祖、牛痘預防天花的發明人英國醫生愛德華·詹納比肩的偉大人物，在人類文明發展史中有著著重要地位。
溯洄從之，道阻且長；溯遊從之，宛在水中央——血清裡究竟有什麼，如此神奇、神秘，有著如此強大的治癒效果呢？
儘管這些前現代生物學和醫學的先驅們當時並不知道，但是我們今天已經知道血清裡並沒有什麼神奇神秘的東西。正如免疫球蛋白治療一樣，主要是抗體在發揮著作用；只是免疫球蛋白利用的是廣譜的抗體免疫作用，而血清治療是利用針對相應病原體（比如新型冠狀病毒）的特異性抗體的作用。
不論是血清治療還是免疫球蛋白治療，都是被動免疫治療，藉助外來免疫力抵抗和治療疾病的被動保護；這個與癌症的過繼性免疫治療（包括近些年盡人皆知的CART細胞治療）具有異曲同工之妙，都是一種被動保護的作用。
這種被動免疫保護的功能本質與疫苗接種免疫保護一樣或者類似，只不過疫苗接種是主動保護方式，病原刺激機體產生抗體和免疫，獲得抵禦、阻止感染和疾病進展的能力，通常能夠持續較長的時間，幾個月、幾年甚至幾十年。
血清、免疫球蛋白治療則是通過輸注血清和補充抗體，利用他人血清中的病原特異性抗體獲得抵抗該病原感染和疾病進展的能力，是一過性的，人體內僅能存在3～4周；但是它見效快，因此在蛇毒、狂犬病、B肝和破傷風等的緊急治療中經常使用。
以史為鑑：血清治療局限性與現狀
讀到此處，或許你已經在想：血清療法如此科學、神奇、強大有效，那理應是本次新冠病毒疫情的福音…但是，如果血清治療果真如此神奇強大，為什麼會姍姍來遲，不更早更快更及時的提上日程，應用到疫情防控和疾病治療上呢？
事實究竟如何，真相到底是什麼？
或許有人會說：因為這是個新發病原，完全不了解，沒有康復和恢復期的病人的血清，因此無法更早更快開展。即便有，感染人群或需要保護的人數太大了，沒有足夠康復病人血清可以用，因此現在開始號召血漿捐贈。
事實也的確部分如此，迄今確定的康復患者還比較少，而一個捐獻者的200-300毫升的血漿，如果合格，潛在的也只能治療2-3個患者。
儘管應急時期沒有選擇的情況下，血清治療可能是最靠譜的選擇之一。但是作為專業人員我們都深知血清治療既不會那麼簡單易行、也不是那麼神奇高效。如果真的那麼簡單易行、神奇高效，血清治療早應該成為現代醫學和衛生防疫的明星，之所以沒有，背後有著複雜而深刻的原因。
以史為鑑，可以知興替——儘管有著深刻、紮實的科學基礎，歷史上血清治療也給人類疾病防治做出重大的貢獻，改變了無數人和家庭的命運。但是自誕生以來，這種前現代醫學的方法在實踐中遠非一帆風順，充滿意外、不測，一路荊棘，一路蕭殺。
不論是血清治療之父埃米爾·馮·貝林，還是蛇毒抗血清之父卡邁特，腫瘤免疫之父威廉姆·克裡都經歷了痛苦的失敗。埃米爾·馮·貝林血清治療白喉的嘗試歷經多年，開始幾年是失敗、失敗，再失敗，直到他們意識到並成功解決血清中抗體濃度過低導致療效低和不穩定等問題。
而在一戰中，血清用於治療德國士兵破傷風的效果則更加不可控，遭受重大挫敗，直到後來改變策略，預防性的應用血清來阻止感染和疾病發生，而不是治療疾病時，才獲得巨大成功。
法國科學家查理·裡歇特遭遇的則不單單是失敗，而且還發現有的動物/病人不僅沒有獲益，而且導致傷害，甚至死亡；卡邁特和威廉姆·克裡的治療也都導致過死亡。
進一步研究發現有些受者對血清高度敏感，血清治療不僅沒有發揮治療作用，反而成為致敏原，引起過度反應，查理·裡歇特把這一現象命名為過敏反應（anaphylaxis）；由於在過敏反應系統開創性貢獻，查理·裡歇特獨享了1913年諾貝爾生理/醫學獎。
歷經百餘年實踐積累和科學探索，我們現在知道血清治療是個異常複雜的過程，很難準確預測：不同的供體（獻血者）血清，不同受體（受血者），不同感染性疾病，疾病進程的不同階段，疾病臨床症狀的輕重，結果可能會有天壤之別，就像我們不同人對抗生素、花粉的敏感度，可能完全不一樣，有人沒有問題，有人可能過敏致死。
對於某些疾病，比如前面的提到的白喉和破傷風，特別是蛇毒，血清治療相當成功：簡單而言這些疾病主要是由於毒素引起；只要有結合併阻止這些毒素髮揮損傷功能的抗體（中和性抗體），就可以有效防控和治療疾病，因此相對比較簡單直接。
但是更多地感染性疾病並非如此，比如新型冠狀病毒，快速增殖複製的病原體，與機體發生非常複雜而動態的互動，血清治療不再是簡單的抗體中和毒素的問題；而且在感染不同階段進行幹預，難度也大大不同。一般而言，預防性應用血清去阻止感染，相對於感染後的治療而言，會容易很多。
作為佐證，不少緊急重大疫情中，比如非典、伊波拉病毒爆發，都有血清治療的身影，但整體而言對疫情防控和患者治療都未有全局性的影響，整體效果並不理想。
披荊斬棘：新冠病毒肺炎血清治療的挑戰路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索——現在聚焦到本次新型冠狀病毒，理性直面疫情：
首要的是血漿裡是否有合適的、足夠效價（可以理解為療效）的中和抗體；與我們的美好願望不一致的是，並不是每個康復期病人都會有高效價的可以用於有效中和清除病毒，獲得好的治療效果的血漿；
不僅如此，我們希望的中和性抗體只佔血漿成分很小、很小一部分，血漿裡含有大量其他成分，如非中性抗體，各種免疫、生長因子和各種蛋白，尤其富含纖維蛋白原。
異體血漿蛋白可能成為過敏原，引起過敏反應（就像抗生素、花粉、海鮮過敏一樣），導致損傷、病情進展，甚至死亡。
非中和性抗體可以通過介導巨噬細胞對病毒的吞噬而清除病毒，也可能導致抗體介導的增強效應（ADE）。在登革熱、愛滋病病毒感染都已經發現ADE效應，與新型冠狀病毒接近的非典病毒SRAS病毒研究也提示ADE發生的可能。
以ADE方式進入吞噬細胞並逃逸了免疫清除和溶酶體降解的病毒，在巨噬細胞中大量擴增後，引起巨噬細胞的強烈激活、釋放大量的細胞和炎症因子，誘發細胞因子/炎症風暴。基於非典SARS等研究和目前新冠肺炎臨床狀況，炎症風暴可能是導致新型冠狀病毒重症肺炎和死亡的關鍵原因之一。
（巨噬細胞是機體免疫防疫系統的重要一員，屬於白細胞的一種，能夠吞噬並處理大型異物比如病原體、細胞排洩出的老舊廢物，在免疫，炎症反應等過程中至關重要）
ADE的發生與疾病發展階段、個體狀況等息息相關，非中和性抗體早期可能通過介導病毒吞噬清除發揮積極作用，中後期可能通過ADE作用加劇病毒感染，疾病進程，引起炎症風暴，迅速導致大範圍肺損傷甚至死亡。
捐助的血液裡面還可能含有其他致病菌、病毒等。儘管血漿都經過嚴格篩選和檢查，但由於檢測方法學不能完全解決病原體血清學檢測中的「窗口期」問題（即從感染發生到可以被檢測的時間），儘管工藝中有嚴格的滅活處理步驟，也仍然無法完全排除傳染致病因子的可能。
像輸血一樣，血清治療潛在地具有上述各種副作用，甚至引起死亡。不過，像輸血一樣，血清治療和過敏等有著長期研究歷史和臨床實踐經驗，潛在毒副作用有相應的臨床處理預案，總體而言風險比較可控。
值得特別提出的是，已有的信息提示，前期數據初步印證血漿治療的潛在有效性，我們應該保持謹慎的樂觀。
未來可期：抗體藥物發展簡史沉舟側畔千帆過，病樹前頭萬木春——在前現代醫學時代，生命懸於一線之時，對於不少烈性疾病，沒有其他選擇之時，血清治療是不得已而為之的最好，更確切地說是唯一選擇。但是，在很大程度上，除了蛇毒等少數，現代醫學已經逐漸摒棄了這種療效和可控性比較差，有一定風險性的傳統血清免疫治療方式。
隨著免疫學發展，人們認識到血清治療本質是抗體治療，血清治療也逐漸被抗體藥物所取代。
自從1897年Paul Ehrlich 提出治療性抗體藥物概念的雛形「魔術子彈」 ( magic bullet) 至今，抗體研究和抗體藥物的發展歷經百餘年。
1963年，Edelman與Rodney Robert Porter提出抗體分子模型：2條重鏈和2條輕鏈組成「Y」型對稱結構；抗體識別抗原的特異性結合位點位於「Y」型結構的頂端；1969年，Edelman又同Porter一起完成了抗體序列測定，隨後提出更加精細抗體分子結構和抗體可變區，但是仍然無法解釋抗體的多樣性。1972年他們二人分享了諾貝爾生理學或醫學獎。
1976年日本科學家利根川進 (Tonegawa Susumu) 提出抗體基因通過重組超突變編碼解釋抗體多樣性產生的分子生物學基礎。1987年，利根川進由於抗體多樣性的突破性研究獨享了諾貝爾生理學或醫學獎。
老驥伏櫪，志在千裡——功成名就時利根川進絲毫沒有放慢科學的腳步，81歲高齡的利根川進是神經科學/記憶研究的頂尖學者，獲獎之後在一個完全不同領域再次做出開創性、系統深入的工作，引領神經科學進展幾十年。他實驗室還培養了許多優秀的學者，1999年世界科技十大進展「聰明鼠」的製造者，前普林斯頓大學和華東師範大學的著名華人神經科學家錢卓就來自利根川進實驗室。
在利根川進解決抗體多樣性的前一年，即1975年，英國科學家Milstein和法國科學家Kohler將鼠源的B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜交瘤細胞，第一代單克隆抗體（monoclonal antibody, MAb）就此誕生：特異性高，性質均一，易於大量生產。他們也因此與Niels K.Jerne共同分享了1984諾貝爾生理學或者醫學獎。
20世紀80年代Morrison等人通過基因工程方法將鼠單抗可變區與人抗體IgG恆定區在基因水平上連接在一起，構建了第一代人-鼠嵌合抗體，緩和了抗體抗原性的問題。
80-90年代全人源化抗體出現，進一步規避了鼠源性單抗的種種缺點，成為臨床治療的理想抗體，主要通過抗體庫技術以及轉基因小鼠技術等方法生產。而抗體片段化、單鏈抗體、納米抗體、雙特異性抗體分子的進展都在推進著現代抗體藥物的發展。
長風破浪會有時，直掛雲帆濟滄海——從早期血清治療，到從血清中提取純化抗體和雜交瘤表達到如今的基因工程改造和表達等；90年代的中國盛行一時的，不少都是血清製品，狂犬病毒抗體和B肝治療抗體都是那個年代的明星產品，這次參與血清治療的國藥集團武漢血液製品有限公司及武漢生物製品所都是當年的重要參與者，筆者武漢大學病毒學系的多個師兄師姐都曾經在那裡戰鬥過。
從起始的拯救白喉孩子們，破傷風和蛇毒的農夫，到如今改變許多皮膚病、衰老退行性疾病、自身免疫病和癌症的治療窘境，百年來血清治療和抗體藥物歷經千難萬阻，上下求索，到PD1抗體免疫治療，抗體治療已經成為人類戰勝病魔最重要，最不可或缺的武器之一。
PD-1抗體屬於免疫檢查點抑制劑，通過結合PD1讓腫瘤細胞放下武器，乖乖接受警察/免疫細胞的檢查和殺滅，是腫瘤免疫治療的最大熱點。在PD1抗體基礎生物學和臨床應用研發過程中華人科學家做出了突出貢獻，前面已經提到了陳列平老師；來自武漢大學的王常玉博士在百時美施寶貴/Medarex工作時則主導了第1個PD1抗體的研發，如今也已經海歸成都與中國PD1抗體曾經的領軍者武漢大學的陳博博士一起戰鬥
疫情無情，未來可期：武漢加油，中國加油!
在本次疫情防控中也已經出現了抗體藥物的身影，不論是PD1抗體嘗試解決病毒感染早期的免疫抑制提高免疫抵抗，還是IL6抗體意圖阻止感染後期的細胞因子炎症風暴。
疫情當前，危重症患者無藥可治的緊急關頭，回歸傳統的血清治療方式或許有些無奈，有點沉重……
血漿治療的同時，應該儘快利用現代科學技術，從恢復期和康復病人血液裡篩選出合適的、高親和力抗體克隆，通過測序解析其序列；藉助基因工程和體外表達技術等完成全人源化治療性抗體的製備。
那時我們就有了更好應對新冠病毒感染的能力和策略。據筆者所知，已經有多個公司和實驗室正在著手開展這方面的工作；相關疫苗的研發也在進展中；
疫情無情，未來可期——只要我們能夠同舟共濟，同心協力，相信自己，相信科學，嚴謹務實，決勝新冠！武漢加油，湖北加油，中國加油！！！
本文經授權轉載自微信公眾號「深度觀察者」。
原標題：《以史為鑑：也說新冠肺炎的血漿療法》
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