Aging and Disease:新冠肺炎幹細胞療法臨床試驗結果

2020-11-30 健康界

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Aging and Disease 雜誌發表封面論文，間充質幹細胞移植療法能迅速、顯著改善重症及危重症患者的預後，有效規避細胞因子風暴，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。

2019年12月，中國武漢出現了肺炎病例。至2020年3月19日，持續近兩個月的抗疫攻堅戰迎來了新的勝利：全國31省市本土新冠肺炎確診病例實現0增長。

然而，目前我國新冠肺炎重症患者尚有兩千多人，如何儘快治療重症患者、進一步降低死亡率，將是現階段的重點問題。 間充質幹細胞  （Mesenchymal stem cells，MSCs）  不僅具有強大的抑炎、免疫調節功能，且能明顯改善機體的微環境，促進宿主的內源性修復，拯救生命。 近日，上海大學  趙春華  教授團隊領銜，國內外20家科研單位參與，在   Aging and Disease   雜誌以封面論文  發表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進行臨床試驗，發現間充質幹細胞移植療法 能迅速、顯著改善重症及危重症患者的預後，有效規避細胞因子風暴，且無明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。

目前認為，由於ACE2受體在肺泡2型細胞、血管內皮細胞等高度、廣泛表達，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴散，並容易過度刺激免疫系統，產生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進而觸發細胞因子風暴甚至導致死亡。最近發表在柳葉刀上的研究也顯示，重症監護室中的新冠肺炎重症患者血漿細胞因子水平顯著升高，提示細胞因子風暴在新冠病毒致死過程中扮演的重要角色。

在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共徵集了首都醫科大學附屬北京佑安醫院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名輕症患者，探究間充質幹細胞移植後14天內，患者的免疫系統和炎症系統功能變化，以及副作用的發生情況。

新冠肺炎患者移植時間軸

1. 無顯著不良反應

間充質幹細胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的症狀；移植後2〜4天，所有患者的所有症狀均消失，安靜時血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植後兩小時內未觀察到急性過敏反應，此後也未出現遲發性超敏反應或繼發感染，初步證明該療法的安全性。

2. 迅速顯著改善患者臨床症狀和生化指標

研究中1例危重症患者存在高血壓史，一度達到3級高血壓，1月31日接受間充質幹細胞移植，療效尤其顯著。

其直接效應表現在：移植後2周內，血漿淋巴細胞水平明顯下降，血漿C反應蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復到10.1 g/L，表明炎症反應迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復。

間充質幹細胞移植有效阻止免疫系統對器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴重損害；但這些功能性生化指標的水平均在移植後2〜4天降至正常參考值，2月13日恢復至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。

另外，MSC移植能顯著加快治療進程。移植後4天，新冠肺炎危重症患者呼吸頻率降至正常範圍、發燒和呼吸急促等症狀消失。移植後9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤已大大減少。

 

危重患者肺部影像學顯示症狀改善

3. 有效規避細胞因子風暴  研究者通過質譜流式分析發現間充質幹細胞移植後，導致細胞因子風暴的元兇——過度活化的免疫細胞CXCR3 + CD4 + T細胞、CXCR3 + CD8 + T細胞和CXCR3 + NK細胞在3-6天內消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調控的樹突狀細胞數量急劇增加。另外，與安慰劑對照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結果在重症患者中尤其顯著。    

輕症和危重症患者外周血細胞分析

4. 間充質幹細胞本身不會感染新冠病毒

研究者對患者體內移植的間充質幹細胞作RNA測序，發現其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營養因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達，進一步證明了其免疫調節和保護功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達，提示MSC後續分化為新冠病毒易感的肺泡2型細胞的潛在可能性。

 

移植患者血漿細胞因子的改變

本研究為新冠肺炎重症患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運用成熟的間充質幹細胞移植技術有效規避細胞因子風暴，大大減少副作用，並顯著促進治療的進展。該方法的安全可靠性已經臨床實踐檢驗，為降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！

參考文獻：

http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.0228

張禮翼，等. 間充質幹細胞在器官移植中發揮免疫抑制作用及機制探討的研究進展. 器官移植. 2019.

附：

新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染疫情發生以來，全國先後有22家醫療機構按照《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》要求提交了23項幹細胞治療新冠肺炎臨床研究備案申請。目前只有五家醫療機構四個項目先後在國家兩委局完成備案。

表：幹細胞治療新冠肺炎臨床研究備案項目

數據來自：中國生物醫藥技術協會

參考文獻：

https://mp.weixin.qq.com/s/yPS3oI0UK_4mANGQp7PgEg

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