最大規模新冠臨床試驗迎失望結局，4款候選療法均以失敗告終

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早在今年3月，世界衛生組織就決定開展一項大型的「團結"（SOLIDARITY）臨床試驗，試圖找到能治療新冠肺炎的療法。現在，WHO已經給出了最終結果，包括瑞德西韋在內4種候選藥物，基本對新冠肺炎無效或療效甚微。

撰文 | 楊心舟

來源：環球科學

早在今年3月20日，世界衛生組織（WHO）就宣布開展了一項名為「SOLIDARITY（團結）」的全球性大型臨床試驗，旨在檢測多項候選療法治療新冠肺炎的效果。大約在公告一周後，第一名受試者在挪威加入了這項大型試驗。截至10月2日，全球一共有43個國家批准了受試者招募，並且有30個國家已經正在進行試驗。

據世界衛生組織官網信息，「團結」臨床試驗是一項全球性、隨機對照的適應性設計（adaptive design）臨床試驗。它包含1個對照組和4個試驗組。對照組的患者接受所在國家當下的標準治療方法，其它4個試驗組在標準療法之外會使用額外的藥物。而試驗組最初使用的分別是羥氯喹、HIV藥物洛匹那韋/利託那韋、洛匹那韋/利託那韋+瑞德西韋以及洛匹那韋/利託那韋+β幹擾素。

不過，隨著各個研究單位一些病患的臨床數據出爐，WHO發現瑞德西韋和β幹擾素似乎能單獨具有作用，於是在後續的治療組中取消了這兩種藥物與洛匹那韋/利託那韋聯合用藥。

失望的結果

最近，WHO給出了一份有關這四個治療組別的大型數據分析報告，最終的結果可能會令人失望：這4種藥物對治療新冠肺炎無效或療效甚微。根據400多家醫院，約1.2萬名受試者的臨床試驗結果，即使使用了這4種藥物，患者的存活率也並沒有提高，包括之前給予厚望的瑞德西韋同樣沒有展現出效果。目前，WHO已經將「團結」臨床試驗報告發在了預印本網站medRxiv上。

其實更早在6月，WHO就已經停止了羥氯喹和洛匹那韋/利託那韋這兩種藥物的試驗，原因是當時英國發布的一份臨床報告顯示，這兩種藥物都無法提升患者的存活率。

英國大型臨床試驗Recovery執行了新冠肺炎藥物的測試工作，在洛匹那韋/利託那韋測試中，一共有1596受試使用了這種HIV聯合藥物治療新冠肺炎，其他3376名受試則接受常規治療。但這兩組患者的死亡率並沒有出現明顯的差異。

而羥氯喹同樣沒有傳出好消息，Recovery在羥氯喹試驗中也招募了數千名患者，其中1542名用於測試羥氯喹的效果，另外3123名作為對照接受常規治療。在28天後，羥氯喹組和對照組的死亡率分別為25.7%和23.5%，從數據上來看，使用了羥氯喹的死亡率還要略高一些。

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美國食品與藥物管理局的前委員Robert Califf對此評論道：「這項研究已經排除了病人使用羥氯喹的必要性，這種藥物只能說是無功無過而已。」在這兩項研究數據公布後，WHO經過評估便決定停止繼續這兩種藥物的後續臨床試驗，因為結果已經很明顯，洛匹那韋/利託那韋和羥氯喹在治療新冠肺炎上都起不到什麼作用。

為什麼這兩項試驗一出，WHO就宣告試驗可以終止了？因為，Recovery的報告給出了臨床試驗的真正標準：大型和隨機性。一般而言，「隨機性」大家都能夠遵守，但「大型」就很難達標。在疫情期間，許多研究都想給科學界其他同僚們一些啟示性的臨床結果。「但許多研究的臨床試驗只招募了三四百人，這很難得出完整的結果，」WHO免疫、疫苗和生物製品部醫學官員Ana Maria表示。

瑞德西韋希望落空

儘管6月有兩種療法相繼落馬，研究人員仍對瑞德西韋和β幹擾素抱有期待。疫情最開始，大家可能並沒有聽過瑞德西韋，但1月21日，美國CDC的一則消息讓這個藥物名遍全球。當時的消息稱，一名35歲的男子在入院第7日接受了瑞德西韋治療，並顯示出了不錯的臨床效果。1月31日，這位患者的診療過程公布在了《新英格蘭醫學雜誌》上，瑞德西韋從此登上神壇，它也被視為潛在可治療新冠肺炎的藥物。

離這篇文獻發布不到一個月，瑞德西韋的大型臨床試驗就在美國過敏和傳染病研究所（NIAID）牽頭下開始了。在2月21日至4月19日的時間裡，全球共有73個臨床試驗中心參與了這項試驗，共1062名患者接受了隨機分組，其中541名分配至試驗組，521名分配至對照組。NIAID同時公布的中期結果顯示，使用了瑞德西韋的病患恢復時間要更短，康復時間縮短了11天。這也是中期結果的著重點：康復時間。這一結果給科學界帶來了更大的希望。

不過，希望越大失望也越大。NIAID最近發表了瑞德西韋的最終報告，其中也包括了中期報告的這部分內容。除了康復時間加快，瑞德西韋好像也並沒有其他作用了。「團結」試驗綜合了NIAID的報告和其他兩項小型在重症患者中使用瑞德西韋的結果。後面這項由FDA領導的臨床試驗顯示，接受了瑞德西韋的病人死亡率在11%左右，而對照組的死亡率為11.2%。

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而NIAID的試驗中，第15天時，瑞德西韋組的死亡率為6.7%，對照組為11.9%；第29天時，瑞德西韋組的死亡率為11.4%，對照組為15.2%，但這仍然不具備統計學上的顯著性差異。也就是說瑞德西韋或許可以加速患者康復時間，但並不能顯著提升患者的存活率。WHO在「團結」試驗報告中寫道：「這無疑否認了之前的一些說法，那些建議稱瑞德西韋可以減少一部分潛在的死亡病例。」

「這些結果沒有羥氯喹那麼糟糕，但也明顯沒有實現人們一開始的期望，」美國斯克利普斯研究所主任Eric Topol表示，「但最令人失望的還是β幹擾素的結果。」在2050名接受了β幹擾素治療的患者中，死亡率達到11.9%，對照組卻只有10.5%。當然，在前期的一些試驗中，有證據顯示幹擾素只有在感染早期才有效，而等到住院治療時，就沒有什麼效果了。而「團結」臨床試驗綜合的數據中，可能並沒有考慮到這些細節，因此留給β幹擾素的測試空間還很多。

仍有希望

不過在8月，美國國立衛生研究院也意識到了，瑞德西韋一直沒有展現出提升存活率的效果。他們開始決定將瑞德西韋和β幹擾素聯合使用，以此來強化瑞德西韋的效果。在該項試驗中，瑞德西韋都會搭配其他藥物來共同使用，並和β幹擾素的聯合效果進行比較。目前，該項目也已經完成III期臨床試驗，初期結果也會在近期公布。

儘管，這4種被給予厚望的藥物都沒能完成拯救新冠肺炎患者性命的使命，但這不代表就沒有藥物具備這種能力了。至少在今年6月，牛津大學就發現廉價藥物地塞米松能降低新冠肺炎死亡率。

在對照組中，需要呼吸機的重症患者28天內的死亡率是41%，單純吸氧的死亡率是25%。而地塞米松對需要藉助呼吸機的重症患者有顯著的治療作用，實驗組的患者死亡率只有28%，與對照組相比，死亡率直接降低了1/3，這意味著每8名呼吸機重症患者中就有1名能因地塞米松避免死亡。

而《科學》網站的新聞文章也指出，WHO的這份報告沒有給出一款治療新冠肺炎的黃金藥物，卻堅定了開展大型隨機性臨床試驗的標準，從這個觀點來看，「團結」臨床試驗和英國Recovery臨床試驗是非常成功的。至少它們在短短數月中，就能招募海量的患者加入臨床試驗。而這也能讓WHO有底氣給出最終的判決，從而讓科學界把資源投向別的藥物研發。

「團結」試驗讓來自全球各地的醫生和研究人員都能參與其中，根據這些海量的數據，他們就能迅速知道哪些藥物有效，哪些無效，而這也是拯救生命的關鍵之處。我們必須有一個嚴格的標準來判斷藥物是否能用在病人身上，從這一方面來說，過程可能會比結果更有意義。畢竟，如此迅速地開展大規模的臨床試驗在以前是無法想像的。

WHO「團結」試驗最終報告：

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

參考連結

https://www.sciencemag.org/news/2020/10/remdesivir-and-interferon-fall-flat-who-s-megastudy-covid-19-treatments

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

https://www.sciencemag.org/news/2020/07/one-uk-trial-transforming-covid-19-treatment-why-haven-t-others-delivered-more-results

https://www.statnews.com/2020/06/17/who-drops-hydroxychloroquine-covid-19-clinical-trial/

https://www.statnews.com/2020/06/05/hydroxychloroquine-had-no-benefit-for-hospitalized-covid-19-patients-possibly-closing-door-to-use-of-drug/

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