全軍覆沒！迄今最大新冠藥物臨床試驗的中期結果顯示，4款最有希望候選療法對住院患者28天死亡率或住院病程影響很小丨臨床大發現

世界衛生組織（WHO）近日發布的名為「團結」（Solidarity）的臨床研究數據，讓無數人感到沮喪。

這項由WHO組織、迄今為止規模最大的全球性新冠肺炎治療隨機對照試驗中期結果表明，瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利託那韋和幹擾素療法，似乎都對住院患者的28天死亡率和住院病程影響很小或沒有影響。

更直白地說：本研究表明，上面提到的四種藥物，沒有一種能絕對降低患者的死亡率、通氣或住院時間。

這項重要的研究成果目前在medRxiv上以預印本的形式發表[1]，《新英格蘭醫學雜誌》正在審核中。

論文首頁截圖

由於國內疫情已經得到控制，且沒有反彈跡象，時至今日，恐怕很少有人知道，新冠肺炎全球確診病例已經超過4034萬例，死亡病例超過111萬例。

自今年新冠疫情爆發以來，WHO就提議在大型隨機試驗中對治療方法進行評估，在經過研究討論之後，WHO的專家組認為瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和幹擾素-β1a等四種藥物可能對新冠肺炎患者的死亡率有影響。

於是在今年的3月份，WHO開始在全球範圍內開展一項大型、簡單、多國家、開放標籤的隨機試驗，評估這4種藥物對院內死亡率的影響。

從2020年3月22日到10月4日，本研究從30個國家的405家醫院納入了11330名需要住院的新冠肺炎患者，最終有11266名患者同意接受意向性治療分析。其中，2750人接受瑞德西韋治療，954人接受羥氯喹治療，1411人接受洛匹那韋/利託那韋治療，2063名患者接受幹擾素治療，餘下4088名患者接受標準治療。

試驗設計流程圖

在所有的入組患者中，9120名患者（81%）年齡小於70歲，6985的患者（62%）是男性，2768的患者（25%）患有糖尿病，916的患者（8%）需要通氣治療。對於每種藥物而言，通過與其對照組之間的非分層50/50隨機化，患者特徵得到很好的平衡。

本研究的主要研究終點是評估4種藥物對住院死亡率的影響，次要研究終點是通氣治療和住院時間。

總的來看，在本研究期間，共有1253名患者死亡，Kaplan-Meier估計的28天死亡率為11.8%。進一步分析發現，死亡率與年齡和通氣狀態密切相關。

如果患者年齡在70歲及以上，死亡率是20.4%，50-69歲之間，死亡率是12.8%，50歲以下的患者死亡率是6.2%；從入組時通氣狀態來看，入組時已經需要通氣的患者死亡率高達39%，入組後需要通氣治療的患者死亡率為12.8%，整個研究期間均不需要通氣治療的患者死亡率為2.5%。

患者入組時的基線特徵

咱們先來看羥氯喹和洛匹那韋/利託那韋的數據。

羥氯喹治療組和它的對照組的28天死亡率分別為10.2%和8.9%，而洛匹那韋治療組和它的對照組的28天死亡率分別為9.7%和10.3%，均沒有統計學差異。

羥氯喹和對照組的死亡率比較

結合之前已經發表的Recovery研究數據[2，3]，研究人員認為羥氯喹和洛匹那韋對住院的新冠肺炎患者沒有任何實質性益處。

洛匹那韋和對照組的死亡率比較

再來看瑞德西韋的數據，對照組和瑞德西韋治療組的28天死亡率分別為12.7%和12.5%，沒有統計學差異。也就是說瑞德西韋治療，沒有降低住院新冠肺炎患者的死亡率。

隨後，研究人員還將本研究數據與ACTT-1等3個研究的數據做了比較[4-6]。結合這4個研究的數據之後，研究人員發現瑞德西韋與對照組的死亡率比值（RR）為0.91（95% CI 0.79-1.05）。

瑞德西韋和對照組死亡率的比較

基於這個結果中的置信區間，研究人員認為，這絕對排除了瑞德西韋可以預防相當一部分死亡的建議。

至於幹擾素療法的數據，對照組和和幹擾素治療組的28天死亡率分別為11%和12.9%。

幹擾素和對照組死亡率的比較

最後再來看看患者的通氣和出院時間這兩個研究結果。

在隨機化之後，4種藥物治療組開始通氣的人數與對照組的對比是：瑞德西韋組295，對照組284；羥氯喹組75，對照組66；洛匹那韋組124，對照組119；幹擾素組209，對照組210。均沒有顯著差異。

4種藥物治療組與對照組在第7天仍住院的比例分別是：瑞德西韋組69%，對照組59%；羥氯喹組64%，對照組54%；洛匹那韋組68%，對照組59%。研究人員認為，這個結果表明這三種藥物或許都不能加速患者的恢復。

這一結果也與ACTT-1等研究不一致。對此，吉利德科學表示[7]，這項開放標籤全球試驗的數據沒有經過必要的嚴格審查，目前不便開展建設性的科學討論。此外，「團結」試驗的設計優先考慮的是藥物的廣泛獲取性，導致試驗在患者群體等多個方面存在顯著的異質性，因此，目前尚不清楚是否可以從這個研究結果中得出任何結論性的結論。

總的來說，WHO組織的這項開放標籤的大型隨機研究表明，瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利託那韋和幹擾素療法似乎對住院新冠肺炎患者的28天死亡率和住院病程影響很小或沒有影響。

「晚期新冠肺炎的治療是非常困難的，」西奈山伊坎醫學院的病毒學家Benjamin tenOever在給《科學》雜誌的一封電子郵件中寫道[8]。「疾病進行到這個點上，更大的問題可能在於炎症和凝血，這可能是這四種藥物幾乎沒有顯示出價值的原因。"

雖然研究結果讓人失望，但是很多科學家對這項研究讚譽有加，因為這個研究的成功完成表明：即使在疾病大流行期間，開展大型國際試驗也是可能的，這類試驗帶來了快速和可靠地回答與療法有關的關鍵公共衛生問題的前景[9]。

「團結」試驗仍在迭代更新，在剔除確定無效的藥物的同時，不斷納入可能有效的新藥物。目前，「團結」試驗每月仍在招募約2000名患者，以評估如免疫調節劑和特異性單克隆抗體在內的藥物的療效。

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參考文獻：

[1].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1

[2].RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet，2020.

[3].RECOVERY collaborative group. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID- 19. N Engl J Med，2020.

[4].Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med 2020.

[5].Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double- blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-78.

[6].Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048-57.

[7].https://www.gilead.com/-/media/gilead-corporate/files/pdfs/company-statements/gilead-statement-on-solidarity-trial-final-clean.pdf?la=en

[8].https://www.sciencemag.org/news/2020/10/remdesivir-and-interferon-fall-flat-who-s-megastudy-covid-19-treatments

[9].https://www.who.int/zh/news/item/15-10-2020-solidarity-therapeutics-trial-produces-conclusive-evidence-on-the-effectiveness-of-repurposed-drugs-for-covid-19-in-record-time

本文作者 | BioTalker

期待陽性結果出爐