新冠病毒還在肆虐全球，形勢嚴峻，美國當局也在從幹細胞上尋找新的治療出路，最近美國FDA就相繼批准了兩款幹細胞藥物啟動臨床試驗，均用於治療新冠肺炎導致的急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。今天我要向你分享的，可不僅僅只是這麼簡單哦。接著往下看，我還將會向你分享兩個重要的信息，幫助你更好理解幹細胞如何治療新冠肺炎。
兩種幹細胞藥物獲批啟動臨床試驗
根據世界衛生組織和其他最新的臨床和流行病學數據，急性呼吸窘迫症候群是新冠肺炎患者的主要死亡原因。目前，尚無FDA批准的治療急性呼吸窘迫症候群的藥物。而間充質幹細胞(MSC)通過調節患者對高致病性呼吸道病毒的超級炎症反應，有望改善急性呼吸窘迫症候群重症患者的預後。
為此，近日美國FDA批准了Athersys公司啟動一項II/III期關鍵性臨床MACOVIA，評估幹細胞藥物MultiStem治療由新冠肺炎引起的中度至重度急性呼吸窘迫症候群。MultiStem是一種來自於同種異體骨髓的間充質幹細胞。
此前，Athersys公司完成了一項I/II期研究MUST-ARDS，評估了MultiStem治療急性呼吸窘迫症候群患者的安全性、耐受性和有效性。結果顯示，研究達到了耐受性主要終點。此外，在為期28天治療期內，與安慰劑組相比，Multistem治療組的死亡率更低、無呼吸機天數更多（VFD：12.9天 vs 9.2天）、無重症監護室(ICU)天數更多（10.3天 vs 8.1天）。
重要的是，在前瞻性定義的更嚴重的急性呼吸窘迫症候群患者中（由PaO2/FiO2高於或低於150mmHg定義）觀察到最大的治療益處是：無呼吸機天數（VFD：14.6天 vs 8.0天）、無ICU天數（11.4天 vs 5.9天）。MultiStem治療組有45%的患者在≤7天內脫離呼吸機，而安慰劑組僅為20%。
生物標記物分析證實，接受MultiStem治療的患者中炎性細胞因子生物標誌物（包括IFNγ、IL-6、IL-1b及其他）水平降低，這表明MultiStem治療可減輕與急性呼吸窘迫症候群相關的嚴重炎症反應。此外，一年的隨訪結果與28天的陽性臨床結果及對受試者生活質量評估的結果一致。研究中，隨訪一年，MultiStem在急性呼吸窘迫症候群患者群體中具有良好的耐受性，沒有發生與給藥相關的嚴重不良事件。
基於上述I/II期研究中獲得的積極數據，FDA最近授予了MultiStem治療急性呼吸窘迫症候群的快速通道資格(FTD)。
也是在最近，美國FDA批准Mesoblast公司的同種異體幹細胞藥物Ryoncil(remestemcel-L)的新藥臨床試驗申請(IND)，通過靜脈輸注給藥，用於新冠肺炎患者治療急性呼吸窘迫症候群。remestemcel-L是一種同種異體骨髓來源的間充質幹細胞。
此前，remestemcel-L在治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)兒童患者的III期臨床試驗中已成功，治療該適應症的生物製品許可申請(BLA)正在接受美國FDA的優先審查，處方藥用戶收費目標日期為2020年9月30日。
給藥方式、劑量和應用時機
關於間充質幹細胞治療肺損傷的應用方式，一般有靜脈注射、氣管內注射和腹腔注射3種。Hayes等研究了呼吸機相關肺損傷的鼠模型氣管內、靜脈或腹腔內應用間充質幹細胞 的效果，結果發現：氣管內或靜脈給予間充質幹細胞的效果優於腹腔給藥，表現為氣管內或靜脈給藥組鼠氧合指數改善、肺順應性改善、肺泡內炎症減輕、肺組織結構恢復，而腹腔給藥組鼠肺泡內炎症無明顯減輕、肺組織結構恢復不明顯。
Devaney等對比研究了氣管內或靜脈給予間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群的結果，發現2組在改善動脈氧合、改善肺順應性、減少肺泡蛋白方面無差異，但氣管內給藥在提高肺泡內白細胞介素10(IL-10)和角質細胞生長因子(KGF)的濃度方面優於靜脈給藥組。因此，應用間充質幹細胞治療急性呼吸窘迫症候群，首選氣管內給藥，其次靜脈給藥，最後腹腔給藥。
關於間充質幹細胞治療急性呼吸窘迫症候群的用藥劑量，Zheng等報導了靜脈應用間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群的隨機對照研究，每組6隻小鼠，應用劑量為2×10^8個細胞/ kg。結果發現：間充質幹細胞方法安全、可行，2組小鼠的生存時間和血漿標記物水平無顯著差異。樣本小可能是該項研究的缺陷。
Hayes等應用了1×10^6、2×10^6、5×10^6和1×10^7個細胞/ kg 4種劑量的間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群。結果發現，後3組鼠均表現為動脈氧合改善、肺順應性改善，而1×10^6個細胞/ kg組改善不明顯。因此，Hayes等提出治療鼠急性呼吸窘迫症候群的最低劑量為2×10^6個細胞/ kg。
劉慧瑩研究發現：應用2×10^5個細胞/ kg劑量間充質幹細胞治療內毒素-肺損傷小鼠後，小鼠的肺組織病理損傷明顯減輕、病死率下降。當間充質幹細胞的劑量增加至5×10^5和1×10^6個細胞/ kg時小鼠的病死率反而增加。分析原因可能與細胞劑量較多，向損傷組織歸巢時聚集在肺毛細血管床，引起肺泡毛細血管淤血及微血栓形成有關。
關於間充質幹細胞的給予時間，大多數研究均在造模後幾小時內給予。Hayes等研究在3個治療時間節點0. 25、6、24h應用間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群的預後，結果發現在急性呼吸窘迫症候群發病後24h應用間充質幹細胞仍能較好地緩解鼠急性呼吸窘迫症候群。
劉慧瑩研究在3個治療時間節點0. 25、4、24h應用間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群的預後，得到相似結果。上述研究結果給予臨床的提示是在確診急性呼吸窘迫症候群的24h之內應用間充質幹細胞均有效。
彭珊珊等應用高頻振蕩通氣(HFOV)聯合間充質幹細胞治療內毒素-肺損傷兔，發現：與單用HFOV或間充質幹細胞相比，聯合治療組的肺損傷兔氧合顯著改善、炎症反應和肺損傷顯著減輕，提示聯合療法優於單一療法。
劉慧瑩應用甲強龍聯合間充質幹細胞治療鼠急性呼吸窘迫症候群發現：單用甲強龍或單用間充質幹細胞與甲強龍聯合間充質幹細胞治療組3組之間鼠肺損傷的病理改善程度相近、病死率無顯著差異，提示甲強龍聯合間充質幹細胞不優於單一療法。
鹽酸戊乙奎醚是中國原創的選擇性莨菪類藥物。曹惠娟應用鹽酸戊乙奎醚聯合間充質幹細胞治療內毒素-肺損傷大鼠，發現：與單用鹽酸戊乙奎醚或間充質幹細胞相比，聯合治療組的肺損傷兔氧合顯著改善、炎症反應和肺損傷顯著減輕，提示聯合療法優於單一療法。
MSC治療ARDS的作用機制
目前，急性呼吸窘迫症候群(ARDS)的治療主要是控制原發病、遏制其誘導的全身失控性炎症反應，呼吸支持治療，嚴格的液體復甦及體外膜氧合技術等，效果均差強人意。近十年來間充質幹細胞被發現具有再生修復、免疫調節、促組織新生等功能。綜合文獻報導，間充質幹細胞(MSC)治療急性呼吸窘迫症候群的作用機制，可能有以下幾個方面。
1、誘導分化與再生修復
急性呼吸窘迫症候群的主要病理改變為肺泡上皮細胞、毛細血管內皮細胞受損，而外源性間充質幹細胞可「歸巢」於損傷的部位誘導分化為肺組織細胞，如肺泡Ⅱ型上皮細胞、肺Ｉ型上皮細胞、肺血管內皮細胞等，直接修復損傷的肺組織。
2、旁分泌效應
旁分泌效應是間充質幹細胞發揮肺組織或細胞修復作用的重要機制，通過分泌多種細胞因子和活性代謝產物至微環境中，調控肺組織的修復和炎症。如通過分泌角質細胞生長因子(KGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)等促進肺泡上皮細胞和肺微血管內皮細胞增殖和再生；通過分泌B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl2)、生存素調控肺泡上皮細胞和肺微血管內皮細胞凋亡；通過分泌白細胞介素10(IL-10)和轉化生長因子-β(TGF-β)等調控肺炎症反應；通過分泌血管緊張素1(Ang-1)，可穩定肺微血管內皮細胞完整性，降低Ⅱ型上皮細胞通透性，從而減輕肺水腫。
另外，間充質幹細胞可向微環境中釋放微粒。微粒是一種具有生物活性的膜性小囊泡，其內包含蛋白質、mRNA、miRNA以及其他一些生物活性物質，可作為介質參與細胞間「交流」，調節免疫細胞行為。間充質幹細胞的微粒被證實可減少細胞毒性T細胞誘導的細胞凋亡，減少 B 細胞增殖，刺激調節性T細胞及骨髓樣抑制細胞生成等功能。近年來越來越多的研究直接地證明了間充質幹細胞分泌的微粒在肺部疾病中發揮保護作用。
3、免疫調節
急性呼吸窘迫症候群是系統性炎症反應症候群的一部分，是在肺泡毛細血管水平由細胞和體液介導的急性炎症反應。近年來的研究更具體地展現了間充質幹細胞對急性呼吸窘迫症候群過度活化的炎症反應的抑制作用。
（1）對適應性免疫的調節
樹突狀細胞(DC)是激活T細胞的主要抗原呈遞細胞。間充質幹細胞可使成熟的DC細胞向調節型DC細胞分化，後者不僅能有效刺激T細胞使其活化，也可令T細胞轉為調節狀態，後者是非常有效的免疫抑制細胞，可分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子。間充質幹細胞還可抑制CD4+及CD8+T細胞的增殖，減少細胞毒性T細胞和B細胞生成。
B細胞也受間充質幹細胞影響，共同培養間充質幹細胞和B細胞，可抑制B細胞應答能力，減少免疫球蛋白的生成，免疫趨化作用也被減弱。間充質幹細胞還可通過分泌TGF-β、前列腺素E2(PGE-2)、肝細胞生長因子(HGF)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)等細胞因子，抑制B細胞向分泌細胞分化。
（2）對固有免疫的調節
間充質幹細胞可通過釋放一系列細胞活性因子，如TGF-β、γ幹擾素(IFN-γ)、PGE-2、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，與巨噬細胞、中性粒細胞、DC細胞、NK細胞作用來調節固有免疫系統。間充質幹細胞還可促進環氧合酶2(COX-2)和IDO的表達，使促炎症反應的M1巨噬細胞向抗炎症反應的M2巨噬細胞轉化。
補體系統也可與間充質幹細胞相互作用。間充質幹細胞可表達C3a和C5a受體，與C3a和C5a嵌合後，促進間充質幹細胞增殖，並增加其停留在機體內的時間。通過增加抗菌肽的分泌，間充質幹細胞可增強細菌的清除，減輕菌血症，改善肺部血管通透性。
4、抗纖維化與促血管生成
早期研究已發現間充質幹細胞可通過旁分泌（分泌IL-1受體拮抗因子、HGF）改善肺纖維化。間充質幹細胞的培養液中含有大量的促血管生成因子和抗細胞凋亡因子，如鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PlGF/PLGF)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)等，這些因子有助於毛細血管樣結構生成，減輕內皮細胞的凋亡。
間充質幹細胞還可增加基質金屬蛋白酶8(MMP-8)的表達並減少組織基質金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)的表達，減輕肺組織中膠原纖維含量，從而降低肺纖維化，這種現象可能與巨噬細胞的表型從M1（抗炎和抗菌表型）轉變到M2（創傷修復和炎症決定表型）有關。