《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則(試行)》發布

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7月14日，CDE發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》的通告(2020年第13號)，旨在規範我國新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗，提供有效的安全管理措施。該指導原則自發布之日起施行。

附：

新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理

指導原則（試行）

新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗面臨諸多困難和挑戰。藥物臨床試驗從啟動、實施到完成研究報告均需要一些特殊考慮。為保護受試者安全，落實臨床試驗申辦者（以下簡稱申辦者）主體責任，保證臨床試驗質量和數據真實、準確、完整和可追溯，藥品監督管理部門與申辦者、研究者共同討論制定相關措施以完善特殊時期的藥物臨床試驗管理工作。

該指導原則對疫情期間應急批准的新冠肺炎藥物（包括疫苗）臨床試驗和其他在研藥物臨床試驗提出建議，供申辦者和研究者參考。

一、基本原則

（一）受試者保護原則

藥物臨床試驗應優先保護受試者的權利和利益，應嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規範》（以下簡稱GCP）和國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）發布的相關技術指南，在符合相應要求的臨床試驗機構實施。申辦者對臨床試驗及安全風險管控承擔主體責任，對臨床試驗的安全性和質量負總責，臨床試驗各有關方承擔相應責任。藥物臨床試驗機構是藥物臨床試驗中受試者權益保護的責任主體。倫理委員會負責審查藥物臨床試驗方案的科學性和倫理合理性，審核和監督藥物臨床試驗研究者的資質、監督藥物臨床試驗開展情況[1]。研究者是實施臨床試驗並對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現場的負責人[2]。申辦者應按照臨床試驗通知書、藥物臨床試驗批件或者藥物臨床試驗備案信息中的相關要求開展臨床試驗。申辦者應評估試驗藥物對受試者的影響，必要時採取措施，並及時將處理結果報告國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）。

疫情期間，參加臨床試驗的所有人員應按照國家發布的新冠肺炎疫情防控工作要求採取個人防護措施，特別是應加強受試者個人防護管理，切實保護受試者。

（二）藥物警戒與風險管理

申辦者應加強臨床試驗期間藥物警戒體系建設。應嚴格按照藥物警戒工作要求開展安全信號監測、風險識別、風險評估和風險控制，按要求及時上報可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）、其它潛在的嚴重安全性風險信息，實施有效的風險控制措施。

應針對已知和潛在風險制定完善的風險管理計劃，制定科學嚴謹的臨床試驗方案和知情同意書，並根據疫情和研究進展不斷進行更新和完善。

申辦者應制定明確的停藥標準，若發現存在安全性問題或者其他風險，應及時調整臨床試驗方案、暫停或者終止臨床試驗，並及時報告研究者、臨床試驗機構和藥品審評中心。建議針對安全性風險及時向藥品審評中心提出溝通交流。

申辦者應考慮建立數據與安全監查委員會（DSMB），定期對臨床試驗的進展、安全性數據和重要的有效性終點進行評估。

（三）遵循藥物臨床試驗質量管理規範

參與臨床試驗的各方應嚴格遵循藥物臨床試驗質量管理規範的各項要求，確保試驗數據真實、完整、可靠。各方應認真履行臨床試驗中的相關職責，確保任何一方在疫情期間履職到位。申辦者和研究者因疫情等直接或間接原因導致的方案偏離，應及時評估風險，並根據相關要求如實記錄，涉及受試者安全的應及時報告倫理委員會。倫理委員會應及時對接收到的各類報告依據標準操作規程進行審查並作出結論，盡到保護受試者權益的責任，不應因審查不及時而延誤受試者得到及時的治療、檢查和評估。

疫情期間會面臨涉及臨床試驗方案變更、試驗場所改變、新研究者加入、各方計劃外溝通交流等，這些均應如實記錄並存檔備查。對於應報倫理委員會審查的臨床試驗方案、知情同意書以及倫理委員會履行其職責所需要的其他文件的變更，應當及時報倫理委員會審查。臨床試驗期間記錄的原始文件應完整保存，除正常記錄受試者的各類試驗相關信息外，因疫情原因導致受試者的任何與試驗相關的方案偏離、退出或終止試驗、安全性信息等均應按照GCP中原始文件的要求進行記錄、修改和報告。

二、新冠肺炎藥物的臨床試驗管理

（一）強化藥物臨床試驗信息及時報告和風險評估

對於經《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號）批准開展的新冠肺炎藥物臨床試驗[3]，藥品審評中心組織制定每日簡要研究信息報告模板。申辦者應按照相關要求，向藥品審評中心每日報告臨床試驗進展及安全性匯總信息，並主動開展風險評估，制定相應風險控制措施。若當日無進展或新的信息，也需簡單說明。藥品審評中心對申辦者每日報告的臨床試驗進展、安全性信息以及風險控制措施開展風險識別和評估，可以根據審查情況，要求申辦者調整報告周期，及時遞交研發期間安全性更新報告[4]，必要時提出風險控制建議或者風險溝通交流。

申辦者在臨床試驗啟動前應完善並向藥品審評中心報送臨床試驗方案、研究者手冊、知情同意書、倫理委員會批件等重要技術及合規性文件。若臨床試驗過程中對相關文件進行了更新，應報倫理委員會審查後，及時報送藥品審評中心。

（二）臨床試驗方案設計和實施的考慮

在臨床試驗設計和實施過程中，申辦者應充分考慮緊急狀態下臨床試驗開展可能面臨的問題，結合對疾病認知的進展和科學評價的需要，對臨床試驗設計中受試者入組、評價指標和評價方法、隨訪策略等進行詳細說明，以確保受試者安全和試驗順利開展。必要時可與藥品審評中心進行溝通交流。

（三）臨床試驗實施地點的管理

未進行藥物臨床試驗機構備案的新冠肺炎救治定點醫院，應按照《藥物臨床試驗機構管理規定》完成備案。對於方艙醫院、醫療救治隊等特殊情況，必要時可事前與相關管理部門進行溝通確認。

（四）臨床試驗監查和稽查的特殊考慮

在臨床試驗監查和稽查方面，如果現場監查可以運行，其監查範圍應當充分考慮相關法規的限制、監查的緊迫性以及臨床試驗機構工作人員的可行性，並且應在臨床試驗機構同意的情況下進行。臨時替代措施可能包括取消或推遲現場監查訪視、延長監查訪視的間隔、進行電話和視頻訪問、採取中心化監查和遠程監查[5,6]。中心化監查可通過電子化系統（如：電子數據採集系統等）進行，動態監測臨床試驗實施情況，以確保數據質量。遠程監查主要關注原始數據溯源，因可能涉及受試者隱私，應在保證受試者隱私安全的前提下慎重選擇。採取任何替代措施時應考慮不給臨床試驗機構工作人員和設備帶來額外負擔。申辦者應仔細記錄無法或不得不延遲對臨床試驗機構進行監查的情況、監查結果及相關措施，並制定措施，待情況恢復正常後，加強後續監查。

稽查通常應該推遲或者取消。對於稽查被認為是必不可少的關鍵試驗，在與研究者及臨床試驗機構達成一致後可考慮進行現場或遠程稽查。

三、其它在研藥物的臨床試驗管理

受疫情影響，目前正在開展臨床試驗或者即將開展臨床試驗的實施進程可能會面臨諸多實際困難。如果臨床試驗機構人員或者受試者感染新冠肺炎病毒（2019-nCoV），這將會面臨可能來自人員隔離、臨床試驗機構關閉、試驗藥物無法發送和使用、受試者脫落、相關檢驗檢查不能按要求完成等各方面的挑戰，這些挑戰會導致不可避免的試驗方案偏離。因此，應加強從受試者招募開始到臨床試驗結束的全過程的風險和質量管理。所有應對疫情所採取的措施，目的均應是最大程度地保護受試者安全，儘可能保證試驗數據的質量，將疫情對臨床試驗完整性的影響降至最低。根據近期國內臨床試驗機構、研究者和申辦者正在嘗試採用的一些改進措施，可考慮採取如下臨床試驗安全管理措施：

（一）重新評估臨床試驗的啟動和進行

1. 啟動新臨床試驗和招募新受試者

申辦者應嚴格評估啟動新臨床試驗或招募新受試者的可行性，需重點關注對受試者安全的影響，綜合考慮試驗藥物的特點、臨床試驗各相關方安全監測的能力、疫情對試驗藥物供應鏈的潛在影響、所涉及疾病的性質以及臨床試驗機構所在地區採取的疫情防控措施等。鼓勵申辦者建立DSMB，充分發揮DSMB在評估受試者安全（如疫情對臨床試驗按方案實施的影響是否給受試者帶來了新的安全風險、臨床試驗實施的變更給受試者安全帶來的影響等）中的作用，最大程度保護受試者安全。

2. 關閉臨床試驗機構和啟動新臨床試驗機構

如果某個機構因為疫情無法繼續參與臨床研究，則申辦者應考慮是否將其關閉，以及如何在不損害已入組受試者安全和數據質量的前提下進行。如果必須關閉試驗機構，則應在徵得受試者同意的情況下，將受試者轉移到可開展試驗的臨床試驗機構，例如遠離風險區或離家較近的試驗機構、已經開展試驗的試驗機構或者可能產生的新試驗機構。

在應急情況下，除非沒有其他解決方案，通常不建議啟動新臨床試驗機構。如果需要緊急啟動新臨床試驗機構進行關鍵性試驗訪視，可以先作為緊急安全措施實施，在藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行信息更新並提交公示。若涉及重大方案變更，應提交補充申請。

如需要轉移受試者，受試者、申辦者、研究者（接收機構和轉出機構）及臨床試驗機構應就轉移相關事項達成一致，明確雙方機構的研究者責任。受試者轉移的情況應經雙方的倫理委員會同意，必要時，可重新籤署知情同意書。轉出機構應提供轉移之前的信息和數據，以確保接收機構在保證受試者安全的條件下繼續進行試驗，接收機構負責提供轉移之後的信息和數據。應考慮轉移過程對於受試者的影響並作出合理安排。

3. 暫停或終止治療

申辦者應與研究者協商，決定是否暫停或者終止治療，並及時報告倫理委員會，以確保受試者安全。應考慮受試者是否可能從試驗藥物治療中獲益、是否有合適的替代治療、所治療疾病或狀態的嚴重程度、更換其他治療所涉及的風險等。某些情況下，即使只是暫停試驗藥物，也有可能損害受試者安全，應考慮採取措施予以避免。

由於缺乏試驗藥物供應、無法管理或者確保試驗藥物的安全使用，可能有必要停止試驗藥物的使用。對個別受試者而言，如研究者認為試驗藥物對其有臨床益處，停止試驗藥物可能會帶來重大風險，申辦者應就此與監督管理部門及時溝通，確認後考慮修改方案，使試驗藥物僅用於那些有明顯獲益的受試者，而對其他受試者停止治療。受試者被終止試驗藥物治療後，應給予其適當的管理，以確保其安全[5]。

（二）改進臨床試驗安全管理的可能措施

新冠肺炎疫情會導致交通受限和臨床試驗機構限制。當臨床試驗面臨試驗藥物發送、用藥後檢查、隨訪等實際困難時，建議申辦者提出可行的替代方法，應保證受試者安全和權益，確保能夠獲得研究數據，並保證其質量和可溯源性。

1. 加強對受試者的關注

臨床試驗期間應加強對受試者的關注，可通過電話、微信等多種途徑密切了解受試者健康狀況，確認受試者是否有疫情高發區域居住史或旅行史、是否有確診或疑似感染人群接觸史、發熱門診就診史等，一旦出現安全性問題應及時處理。

2. 受試者的訪視

若申辦者或者臨床試驗機構有對受試者進行COVID-19篩查的要求，除非申辦者將收集的數據作為新的研究目標，否則即使在臨床研究訪視期間進行，也無需作為方案變更進行報告，但應做好相關記錄。如受試者確診為新型冠狀病毒肺炎，則需要對受試者的預期風險和獲益進行權衡，決定是否中斷試驗藥物直到感染治癒或者感染排除。

對於安全性評估指標，申辦者應確定是否有必要現場訪視，以充分確保受試者安全。在進行風險評估後確定是否實施替代性安全評估方法，如：將現場訪視轉換為電話或視頻訪視、推遲或取消訪視，確保極其必要的訪視才在臨床試驗機構內進行；當現場訪視減少或推遲時，研究者應繼續通過替代方式收集不良事件；在替代的評估機構（有資質的當地實驗室或影像學中心）中完成常規檢查[6]。研究者應儘早對檢測結果進行審閱、評估和處理，並做記錄。這些替代方法應足以確保試驗受試者安全。在方案未變更之前，應做好相應方案偏離的記錄和說明。

對於有效性終點收集的方案修改，建議與監督管理部門進行溝通。對於未收集有效性終點的個別情況，應記錄未能獲得有效性評估的原因。

鑑於調整隨訪場點為疫情期間的臨時性措施，試驗的主要研究者仍然對受試者試驗期間的全部試驗數據的真實性、完整性和可溯源性負責，應採取措施確保場點調整後，及時收集受試者的試驗記錄並進行評估，必要時可與受試者所在醫療機構的收治醫生溝通確認受試者情況，並如實記錄。試驗記錄包括但不限於檢驗報告單、病歷記錄、評估報告、掛號憑證、繳費記錄、醫囑單等。

3. 試驗藥物的發放

如果經過評估受試者仍需繼續臨床試驗，但定期現場訪視受到影響或者為了減少可避免的訪視時，可能有必要變更試驗藥物的發放，需要考慮試驗藥物是否適合在受試者家中管理和一般存放、在運輸過程中如何保證試驗藥物的穩定性不受影響、如何確保安全保管試驗藥物、如何對試驗藥物清點和治療依從性評估進行管理等。對於試驗藥物發放的變更，首要目標是根據試驗方案給受試者提供試驗藥物，以確保受試者安全和臨床試驗完整性。

對於通常可以自行使用的試驗藥物，可調整成替代的安全運送方法。可在受試者家中交付不會增加任何新的安全風險的試驗藥物，從而避免受試者往返臨床試驗現場取藥。在方案變更前，應通過方案偏離記錄試驗藥物發放方式的變化。對於通常在醫療機構才能使用的試驗藥物，建議與監督管理部門溝通替代性用藥計劃。如無合適的替代方案，在確定停止試驗藥物治療時，根據獲益風險評估，繼續參與研究（儘管可能延遲評估）可能是一個合適的選擇。

變更運輸和存儲安排不應違背治療盲法設計。研究者應關注並持續與受試者溝通，並做好試驗藥物清點、儲存條件等相關記錄。

4. 知情同意的變更

已經參與臨床試驗的受試者可能對方案的變更等需要重新知情同意，應避免受試者僅為了重新知情同意而特意前往臨床試驗機構，可考慮用替代手段獲得重新知情同意。例如在獲得重新知情同意之前，通過郵件或者快遞、電子郵件等方式將最新患者信息表和知情同意書提供給受試者。通過電話或者視頻電話與受試者聯繫，獲得口頭同意並附上電子郵件等形式的確認。對於以此種方式獲得的知情同意應記錄在案，當受試者可以返回臨床試驗機構時，應該儘早通過常規知情同意程序進行確認。

（三）臨床試驗相關各方溝通交流

1. 申辦者與監督管理部門的溝通

申辦者可就疫情防控措施對臨床試驗計劃的影響和後果、方案變更對臨床試驗數據解讀的影響、方案變更將導致數據管理和/或統計分析計劃的修改等問題與監督管理部門進行溝通討論。在鎖定資料庫之前，申辦者應在統計分析計劃中說明如何處理因COVID-19疫情導致的方案偏離，以完成預定的統計分析。

如果新事件可能對試驗的獲益/風險平衡產生嚴重影響，申辦者和研究者可能需要立即採取行動，以保護受試者免於急性危害，可在沒有事先通知的情況下採取緊急的安全措施，但是必須儘快將信息提供給監督管理部門。如果是可能會影響受試者的安全和/或試驗的科學價值的變更，但並不需要申辦者或者研究者立即採取行動，則應將其作為重大修訂提交申請。即使由於與受試者安全性無關的原因而暫停臨床試驗，例如為避免對醫療人員造成不必要的壓力，申辦者應通知監督管理部門。正在進行臨床試驗的醫療機構可能強制執行COVID-19篩查程序，如果申辦者將收集的數據作為新的研究目標，需作為方案修改進行申報。

2. 申辦者與研究者、臨床試驗機構的溝通

申辦者應就試驗實施的相關變更，與研究者、臨床試驗機構進行商定。

3. 研究者與受試者的溝通

任何情況下，讓受試者及時了解可能影響他們的研究和監測計劃的變化至關重要。

（四）監查和稽查

與新冠肺炎藥物臨床試驗的監查和稽查建議一致。

（五）臨床試驗報告的撰寫

申辦者應在臨床研究報告（或單獨的研究特定文件）中描述針對疫情實施的應急措施、受影響的所有受試者及其參與方式的變化、應急措施對安全性和有效性結果影響的分析和討論、方案偏離及原因、監查結果和處理等。

此外，應記錄申辦者、研究者及臨床試驗機構和倫理委員會為維護受試者安全性和研究數據完整性而開展的相關工作內容，按照GCP的要求妥善保存相關書面記錄、文件以及往來記錄等。

四、疫情期間臨床試驗數位化技術的應用

受疫情影響，傳統臨床試驗面臨著許多實際困難，可嘗試選擇遠程智能臨床試驗方法，藉助智能化臨床試驗管理平臺及遠程通訊技術，以受試者為中心開展臨床試驗。包括採用受試者遠程訪視、中心化監查、電子問卷和電子文件來實現受試者安全信息的實時監測；採用電子化患者招募，如在社交媒體或者招募平臺發布試驗信息進行患者招募；進行遠程知情，受試者註冊成功後完成電子知情同意書並獲得受試者ID；受試者通過具備藥品第三方物流資質的企業在家接收試驗藥物以及所需的試驗室試劑盒；應用智聯溝通平臺保證受試者與研究者及時溝通；利用驗證過的傳感器與醫療器械，並通過確定新型終點進行身體指標採集；選擇上門護士及就近醫療機構參與遠程臨床試驗；建立整合技術平臺等各個業務和技術模塊。

隨著臨床試驗電子化系統中遠程監查和數據管理系統建設的逐漸成熟，疫情期間可採用中心化監查和遠程監查相結合的數位化技術來開展藥物臨床試驗。

五、參考文獻

[1] 國家藥品監督管理局.國家藥監局 國家衛生健康委關於發布藥物臨床試驗機構管理規定的公告（2019年第101號)[EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/ WS04 /CL2138/371670.html.2020-11-29.

[2] 國家藥品監督管理局.國家藥監局 國家衛生健康委關於發布藥物臨床試驗質量管理規範的公告（2020年第57號）[EB/OL].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/ CL2138/376852.html.2020-04-26.

[3] 國家藥品監督管理局.《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號）[EB/OL].http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/300621.html.2005-11-18.

[4] 國家市場監督管理總局.《藥品註冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號）[EB/OL]. http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202003/t20200330_ 3136 7 0. html.2020-03-30.

[5] FDA. FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic [EB/OL]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-guidance-conduct-clinical-trials-medical-products-durin g-covid-19-pandemic. 2020-4-16.

[6] EMA. Guidance on the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic[EB/OL]. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/guidanceclinicaltrials_covid19_en.pdf.2020-3-27.

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