DS-8201:HER2最佳用法?

新聞事件

今天AZN和三共在SABCS年會上公布了其HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的一個叫做Destiny-Breast01的二期臨床結果。這個單臂試驗招募184位對已有HER藥物、包括羅氏ADC藥物Kadcyla耐藥的HER2陽性乳腺癌患者，結果8201在這些平均失敗6種療法的患者產生61%應答率、其中11位患者為完全應答。中值應答時間為14.8個月，PFS為16.4個月。這個數據與一期臨床的60%應答率基本一致，是歷史數據的2-3倍。雖然有14%患者發生肺損傷但專家估計即使有這個黑框警告也不大會影響這個產品的使用。這個產品峰值銷售預計可達45億美元。

藥源解析

HER2是最早的實體瘤靶點之一，赫賽汀則是最早的抗體藥物之一、也是最成功的實體瘤藥物之一。赫賽汀之後陸續上市了HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta、ADC藥物Kadcyla、最近又有Fc改良的margetuximab，或者顯示優於赫賽汀或者顯示赫賽汀耐藥後的療效。HER2雙特異抗體ZW25則在乳腺癌以外多種HER2陽性實體瘤顯示不凡早期療效。顯然使用HER2的最佳辦法仍在探索中，使用哪種殺傷武器、如何選擇性進入HER2細胞仍然有優化空間。這些後續藥物也將令HER2這個老靶點繼續改善患者生存，繼續令廠家獲取大量利潤。

這個8201目前看有望成為HER2新星，不僅在末線療效很好、這個產品還將與其它HER2產品爭奪早期人群和MBC以外人群。8201為何如此有效可能需要更多的研究才能搞清楚，現在的主流解釋是因為ADC攜帶的細胞毒藥物密度較高（7-8個），另外因為是可水解連結所以可與抗體分離、進入相鄰腫瘤細胞更容易。但是臨床前研究顯示這個藥物在細胞中毒性非常一般、在某些裸鼠腫瘤模型也基本無效，這與其ADC直接殺傷機理有些相悖。但是在免疫功能正常的小鼠模型中8201療效優異，不僅清除表達人HER2的小鼠腫瘤細胞、而且產生免疫記憶可以停藥後阻止新移植的腫瘤。這個免疫記憶不僅可以識別HER2、就連不表達HER的同樣腫瘤也無法生長，可以說8201激活過的免疫系統已經殺紅眼了。

HER2抗體的IO作用早有人提出，但如何切入並無良策。連PD-1、CTLA4抗體這類主流IO藥物對乳腺癌效果都不很好，HER2抗體IO能貢獻多少難以估計。雖然Kadcyla也是ADC、但細胞毒部分與8201不是一個機理，這個殺傷機理可能免疫原性更強、8201本身細胞毒性較低也可能減少了對免疫細胞的誤傷。最近幾年製藥工業上窮碧落下黃泉地尋找新型免疫療法但目前兩手空空，這個本來以為完全依賴直接殺傷的ADC藥物卻可能是個高效IO療法。雖然這個結局估計沒人會介意，但也反映了新藥發現準確判斷有多難。

根據早期數據判斷新機理藥物的成功如同審訊一個語無倫次喝醉的罪犯，你很難判斷哪句話是真的、哪句話是胡說。這並不是說誰在造假、而是早期數據本身高度複雜。腫瘤可以抵禦很多貌似致命的侵犯、而真正致死的武器看起來卻並不一定很嚇人，如PD-1抗體在臨床前很多模型的療效非常一般。HER2這個巨大金礦開始時並不太引人注目，據說當年基因泰克連開發赫賽汀都猶豫了很久。所以AZN今年初以13.5億首付、總值69億美元獲得8201的日本以外全球權益還是顯示了相當的魄力。雖然一期臨床效果不錯，但畢竟這是個有多個大小分子藥物的老靶點、畢竟已經有一個HER2 ADC上市。而且臨床前數據也不是非常耀眼，一期臨床結果也不總能重複。當然也可能AZN新任研發老大Baselga確實眼光獨到，在馬群中多看了這匹千裡馬一眼。