如果選擇設計一款成功率高的ADC,你會選擇哪個靶點？
如何設計核心的有區別度的競爭力？
DS-8201a 做對了哪些，而有哪些方面欠妥？
圖源：Innovations for Next-Generation Antibody-Drug Conjugate
毫無疑問Her2是最受關注的癌症靶點（之一),尤其是在Kadcyla的鋪墊之後，後浪推前浪的蜂擁而上。第一三共選擇了這個成功率高的靶點，當然相應的競爭也激烈。
連接體和毒素的設計
這款ADC從設計上有取巧，這也是日本人精明之處，單抗和靶點都是成熟的體系，毒素的話是臨床因毒性失敗而變廢為寶，汲取了過往臨床的經驗。所以整個ADC設計的核心著重於linker 的設計。Cysteine 連結端採取的是比較大眾的MC設計，在他們最初的設計也篩選了Y段親水的設計，最終放棄了估計有穩定性的影響。同時利用了GGFG四氨基肽段做為溶酶體的酶解位點和自觸發降解的氨基亞甲基，最終釋放細胞殺器DXd.
圖源: Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545
DXd 是一款從天然產物喜樹鹼結構改良版的DNA拓撲異構酶抑制劑，它的活性相對其他毒素彈頭，屬於偏弱一組（圖3）
圖源: Daiichi Sankyo 官網
這和當時眾磚家們推崇的沒有最毒只有更毒的毒素設計的主流導向無疑是一股清流 (這裡就不吐槽PBD了）。DXD相對親水一些，水溶性有明顯改善，並且規避成為外轉運蛋白的底物，這也解釋了DS-8201a對一部分對T-DM1產生抗藥性的病人有顯著療效。DXd還具有一定的透膜能力，從而殺傷鄰近癌細胞。
DXd的另一個特性在於它的內酯環在偏酸和偏鹼的兩種pH條件和HSA 蛋白的附著也影響下會分別以閉環和開環的兩種結構的平衡存在。閉環結構的活性遠大於開環的結構，合理利用這其中的關係，巧妙的設計活性分布，既不影響對癌細胞的殺傷力，又可以降低在循環體系內對正常細胞的誤殺。
圖源: Daiichi Sankyo 官網
DXd羧酸開環構型同時也是有機陰離子轉運（OATP1B/3B）的底物，血液中的游離毒素會很快被肝臟吸納降解，從而降低系統毒性。
早期研究
和其他ADC的體外表徵一樣，DS-8201a 分別從靶向細胞殺傷，抗原結合，effector活性對比了和單抗的差異和等同性。結論是不改變單抗屬性，同時增強對her2陽性表達細胞的殺傷力。
圖源: Daiichi Sankyo 官網
然而下圖則被過度放大解讀了，Kadcyla做為早期的ADC，確實是一個重要的裡程碑，它的缺陷也是給後來者充分學習和改良的。可惜Genentech沒有實質性地接著改進下一代。DS-8201a 的信息也被偏頗的解讀，過度認可它的穩定性。
圖源: Daiichi Sankyo 官網
首先，兩款ADC都極大改變了單抗的屬性，半衰期都劇減。（這裡要否定現在磚家們強調的ADC的半衰期越短越好，來控制毒性，完全是本末倒置） 其次，是否total ADC的表徵是真實反映。第一三共用了「瞞天過海」之計，它的檢測方法是無法區分從DAR1-8的降解產物, 於是讀者看到的是DS-8201a基本完全重疊的PK 曲線。然而不同時段的DAR profile和總量才是最可靠的評估方式。最後是游離毒素，游離毒素是一個重要參數，然而單單用游離毒素評價ADC 穩定性和毒性是比較片面的。更加全面的考衡，游離毒素產生機制，轉運和代謝，還有和其他蛋白共價結合等等，才能有真實的評價。
ADC ADME
DS-8201a 的動物毒性實驗結果很讓人困惑，它的total antibody tissue distribution 在24小時後竟然不是血液中含量最高，幾個核心器官，心，肝，肺，腎，脾的放射含量都很高，如果不是實驗設計執行的偏差，只能說明這ADC 非靶向吸收很嚴重。
圖源：http://doi.org/10.1080/00498254.2018.1531158
另一個讓人更加費解的發現是，單抗和毒素標記的放射譜圖出現嚴重不重疊分布，大量的毒素放射量轉移到colon和large體系，這和它PK curve 裡看到的結果還有一直強調的穩定性改良不吻合。對比一下 T-DM1的結果 （雖然是不同動物體系）可以看到比較正常的分布。
萬事不決PD-1
和其他抗癌試驗藥物一樣-萬事不決PD-1, 第一三共也嘗試把DS-8201a和免疫治療搭上關係，套用了ADC圈內非常盛行的 immunogenic cell death 假說。然而它的論文結果著實是生搬硬套，貽笑大方，下圖就是一個樣品數據，至於如何評定這套數據就交給腫瘤免疫的專家們了。
圖源: PLoS One. 2019 Oct 1;14(10):e0222280
從取樣設計和試驗結果來看，這篇文章的後期痕跡是相當的大。當然這篇文章並非核心文獻就不細究了。
臨床結果
一期的爬坡實驗設計，可以看到最終的二期推薦劑量（5.4mpk)是遠低於前期爬坡設計的，因為病人出現的副反應,做了減少劑量的處理。而5.4mpk又是非常接近於基於動物實驗預測的藥物活性範圍。
圖源: Daiichi Sankyo 官網
接下來看剛剛發布的DESTINY-Breast01二期數據
圖源: doi: 10.1056/NEJMoa1914510
乍一看DS-8201a的response數據是相當驚豔的，基本是壓倒性的腫瘤組織縮小的反應， ORR 達到60.9%。然而看DOR曲線則是非常詭異，9-14月的平臺區和14-16月區間的斷崖式的下跌，再加上大於半數的退出率（57.1%），讓人不得不重新考量這套數據，究竟是1）病人出現抗藥性，2）生產工藝不穩定，3）數據收集處理受到非正常幹擾 （尤其是對於這種單臂試驗)。
圖源: doi: 10.1056/NEJMoa1914510
其他一些問題比如，在高劑量組上沒有正常的劑量反應比例，同時在在最終劑量選擇上，遠遠低於基於動物試驗所預測的劑量，並且在臨床中被迫降低劑量到5.4 mpk, 對比kadcyla的3.6 mpk，出現了更多的副反應，遠遠沒有體現出設計上和動物試驗中所預期的穩定性。在毒副作用上，出現了新的症狀 （肺炎和間質性肺病）
圖源: doi: 10.1056/NEJMoa1914510
有朋友問我DS-8201a是不是最好的ADC, 直言不諱的說這還差得老遠，但是不能否認DS-8201a確實在幾個方面做得不錯。前陣子還有媒體吹捧第一三共未來目標成為做ADC最好的公司，這個從他們目前的數據和綜合水平來看，差的不是一點兩點。對比一下這三款藥物的整體設計和性質，會比較清晰的看到優缺點。
DS-8201a前景分析
專利，第一三共有效的核心專利應該只有連接體部分，這對於一個潛在blockbuster是一個最大的弱點。有心人是不難在DS-8201a的基礎上設計一個更好的ADC.
工藝：DS-8201a 的8倍偶聯，對整個CMC，產率，穩定性都有影響。（我對它的穩定性一點不看好，可惜一點相關數據都找不到），在最初的文章裡 純化是用了SEC，也是此地無銀，聚集體必然是這款ADC的阿喀琉斯之踵。在商業化的工藝應該有了改進，然而他們家後續ADC已經棄用了這一套設計，基本可以推斷出DAR8並非優選。
臨床結果：別具一格的連接體和毒素彈頭的設計，給成熟的Herceptin藥物如虎添翼，對於中高度表達的MBC有明顯的治療效果，並且能規避一部分Kadcyla抗藥性。雖說是三線治療，但是退出率未免過高， 整個療效未經大樣品量和長期的驗證，數據也是有一定注水可能性。出現了其他ADC未出現過的肺部副作用毒性，基本上進入一線治療無望， 最好的結果是頭對頭取代Kadcyla的二線地位。
交易價值：AZ付出了1.35B首付和5.5B（3.8B裡程支付和1.75B的銷售裡程）的大手筆，收益會如何呢，簡單分析一下，現在三線獲批的價值在峰值應該在300M附近，關鍵是否能和kadcyla頭對頭的二線治療中獲得優勝，這可是將近1.5B的市場。最樂觀的情況是頭對頭完勝kadcyla, 市場在四年後達到巔峰銷售1.2B. 然而更可能的情況是DS-8201在初期療效勝出卻輸在持久性和安全性, 市場佔有率僅達到3，4成。最雪上加霜的是新型ADC競爭對手出現(比如說X)，市場份額很快就被鯨吞。因為第一三共仍保留日本市場，並且共享其他市場銷售，這也削弱了這個交易的收益率。
結論
總而言之，雖然DS-8201a 剛剛以突破性治療方案獲批三線Her2+ MBC治療，這個交易對於AZ依然有各種趟雷的因素。
END
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