2020年第43屆美國聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）於當地時間12月8—11日隆重召開。在HER2陽性乳腺癌領域，DESTINY-Breast 01研究結果更新，DS-8201接近20個月的PFS數據可謂是史無前例。【腫瘤資訊】特別邀請到中國科學院大學附屬腫瘤醫院王曉稼教授、西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授、大連醫科大學附屬第二醫院李曼教授、中國醫學科學院腫瘤醫院樊英教授、福建醫科大學附屬協和醫院宋傳貴教授、復旦大學附屬華東醫院葛睿教授、中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）韓興華教授，就聖安東尼奧會議上的乳腺癌診療新進展及抗HER2治療策略進行分享。
2020 SABCS會議中，HR陽性、HER2陽性及三陰性乳腺癌中令人印象深刻的研究結果
楊謹教授：對於HER2陽性乳腺癌，今年聖安東尼奧會議上公布了DESTINY-Breast01的更新數據。DESTINY-Breast01研究是一項單臂、開放性全球多中心Ⅱ期臨床研究，去年聖安東尼奧會議上公布的數據顯示，DS-8201在平均6線的治療人群中有效率達到60.9%，在非6線治療人群中約有6%的人群達到完全緩解，整體疾病控制率（DCR）高達97.3%，是既往抗HER2後線治療中從未有過的數據，並且其中位緩解時間（DoR）接近15個月，PFS達到16.4個月。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。基於如此優異的數據， DS-8201在去年聖安東尼奧會議後便很快通過美國FDA批准，進入指南推薦。截至2020年6月，在進一步隨訪的20個月中，DS-8201組仍保持非常高的有效率，達到61.4%，中位緩解時間進一步延長，達到20.8個月，疾病控制率同樣為97.3%，而PFS進一步延長，達到19.4個月。在平均6線的治療人群中，可以驚喜地看到其中位OS達到24.6個月，這是一個非常了不起的數據。在既往的三線治療中，並沒有看到新型抗HER2治療和小分子TKI藥物治療的OS陽性結果，並且其在腦轉移患者中的有效率也非常高，突破了既往傳統ADC藥物對於腦轉移療效似乎要遜色於TKI療效的印象。未來，DS-8201或可因其在後線治療中的優異療效挺進前線治療。此外，DS-8201對於HER2低表達人群也有效，期待其未來是否會重構HER2陽性乳腺癌整體治療格局。
李曼教授：對於HR+/HER2-晚期乳腺癌，一線治療以CDK4/6抑制劑聯合為主的治療方案，其進展後二線治療部分患者會選擇化療。對於這部分患者，能否使用口服化療替代靜脈化療？因此，CONTESSA研究引起了關注。這是一項Ⅲ期研究，在先前接受過紫杉類藥物治療後的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中，應用口服紫杉類藥物Tesetaxel聯合降低劑量的卡培他濱對比卡培他濱。研究結果顯示，在既往接受過一次化療方案或沒有接受過化療的患者中，選擇口服紫杉類藥物聯合卡培他濱取得了9.8個月中位無進展生存（PFS），臨床獲益更大。該研究入組人群均經過新輔助治療和輔助治療，其接受紫杉類藥物比例達100%，接受蒽環類藥物達85%左右，前期接受CDK4/6抑制劑比例約為50%。換言之，對於HR+晚期乳腺癌，如果先前給予內分泌治療或CDK4/6抑制劑出現疾病進展，可選擇口服紫杉類藥物聯合卡培他濱治療獲得PFS的延長。在該研究亞組分析中，既往未使用過CDK4/6抑制劑的患者，及先前接受過紫杉類治療≥24個月的患者獲益更大。因此，該臨床研究可以說為口服化療藥開創了一個新的天地，給予我們非常多的啟示。
宋傳貴教授：印象最為深刻的是關於三陰性乳腺癌靶向藥物和ADC藥物的研究。首先，ASCENT研究是一項Ⅲ期臨床研究，針對既往已經接受兩線以上化療的難治性三陰性乳腺癌使用ADC藥物（Sacituzumab Govitecan，SG）進行治療。該ADC藥物由抗Trop-2抗體與化療藥物伊立替康的代謝產物SN-38偶聯而成，中位PFS從單藥化療的1.7個月上升至ADC藥物的5.6個月，進展和死亡風險下降了59%；單藥化療OS為6.7個月，而ADC藥物為12.1個月，HR值達到0.48，即PFS和OS都達到統計學顯著差異的陽性結果。此外，很重要的一點，對於BRCA1/2基因陽性或陰性患者，其優勢獲益同樣存在。如果這樣一款藥物能夠為患者打開一個時間窗口，使患者後續能夠接受潛在有效的藥物治療，也將是一個非常重要的治療手段。其次，在靶向治療領域，我們知道在三陰性乳腺癌中，約有35%的PI3K/AKT/mTOR通路被激活，抑制此通路理論上可殺傷腫瘤細胞，延長PFS，但IPATunity-130的Ⅲ期研究結果顯示，應用Ipatasertib藥物並未取得預期的PFS獲益。因而對於PI3K/AKT/mTOR通路的研究還需要進一步開展，而後續是否可通過生物標誌物來篩選靶向治療獲益的人群也值得關注。
HER2陽性乳腺癌ADC藥物的臨床應用：DESTINY-Breast01本次更新數據與去年相比，PFS和DoR進一步延長，OS數據也得以公布。相比於目前其他晚期抗HER2治療的研究數據，未來抗HER2治療該如何排兵布陣？
葛睿教授：在抗HER2晚期治療領域，既往已有很多證據支持目前基於臨床實踐和藥物可及性的一些選擇。DS-8201在臨床研究中的數據顯示，其在目前抗HER2療效不佳的領域裡已取得了優異效果。既往在靶點選擇上更多的是基於大分子雙靶藥物和TKI類藥物的合理化選擇，在此固有模式上，能否有新策略來挑戰或推動抗HER2的排兵布陣？這是未來研究所期待的方向，也希望很快有新數據來支持臨床實踐。
韓興華教授：談及排兵布陣，第一個需要考慮的是藥物療效和安全性，第二個則是性價比。從目前臨床研究結果可以看到DS-8201的不良反應比較少，患者可耐受。對於患者而言，不良反應少、療效確切的藥物，其競爭力必然非常大。
樊英教授：基於臨床數據、藥物可及性及經費的實際考慮，目前國內專家對HER2陽性乳腺癌的一線患者首先考慮妥妥雙靶治療，二線使用吡咯替尼或T-DM1。而目前DS-8201的數據集中於後線，所以醫生對於它的選擇則可能放在三線或三線以後，但未來估計會進入一線、二線治療。對於乳腺癌的終極治療目的是將其治癒，期待 DS-8201能夠更早地開展術後輔助的臨床研究，從而真正提高HER2陽性乳腺癌的治癒能力。
宋傳貴教授：將療效佳的藥物從晚期推進到早期輔助或者強化治療，需要更多的時間積累。目前我更關注對於確定為HER2擴增，具有明顯異質性，或者HER2表達相對較低，常規使用曲妥珠單抗甚至帕妥珠單抗效果不好的患者，運用ADC藥物DS-8201是否會取得比較好的效果？非常期待未來在篩選生物標誌物、確定優勢人群方面能夠開展更多的工作，或可通過薈萃分析或轉化研究最終確定優勢獲益人群。
楊謹教授：早期抗HER2新輔助治療或晚期解救治療後，HER2陽性細胞會存在不同的克隆演進過程。DS-8201可利用其旁觀者效應和獨特優勢，一定程度克服HER2陽性腫瘤細胞的異質性。JCO雜誌數據顯示，在HER2低表達人群中，其五線治療患者的比例佔80%以上，而在激素受體陽性的人群中，約40%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療，均有顯著獲益。基於DS-8201獨特的作用機制，猜測其未來可在一定程度上擴展抗HER2治療的人群。
李曼教授：目前DS-8201的數據更多地集中於後線治療中，後續能否成功在二線治療中佔據重要地位值得大家期待，也希望它能夠穩紮穩打，一步一步成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的金標準。
目前DESTINY-Breast01研究數據已經足夠令人驚豔，DESTINY-Breast03研究（二線頭對頭比較T-DM1）數據2021年即將披露，您期待怎樣的DB03數據，才能使DS-8201坐穩二線抗HER2治療？
樊英教授：對於DS-8201與T-DM1的頭對頭比較，不論是從前者的旁觀者效應、HER2異質性等機制角度，還是從臨床數據來看，均應是DS-8201完勝。在DESTINY-Breast01研究中，所有入組患者都經過T-DM1治療，而在T-DM1進展後應用DS-8201還能獲得中位16.4個月的PFS，可以想像DESTINY-Breast03數據一旦公布將對HER2陽性晚期乳腺癌二線治療產生徹底改變。
楊謹教授：當前的臨床實踐中，妥妥雙靶是一線標準，傳統T-DM1臨床研究中只入組了接受曲妥珠單抗治療的患者，因而如果納入妥妥雙靶治療的患者，其研究數據可能不會好於目前。而DS-8201則完全不同，其幾乎覆蓋了抗HER2治療的所有人群。其次，DS-8201具有強大的旁觀者效應，而T-DM1沒有。因而就作用機制而言，兩者無法相提並論。
葛睿教授：在晚期二線治療領域，中國臨床實踐中對ADC藥物的使用與國際上還存在一定的差距。因此，期待DS-8201與TKI類藥物進行頭對頭比較，或許更能讓臨床醫生做出優效性的選擇。另外，T-DM1在國內獲批的適應證為新輔助和輔助治療，未來可能有很多HER2陽性患者在早期階段使用T-DM1進行治療，而後續一旦出現復發轉移進展後再次使用ADC藥物，其療效將達到怎樣的高度？這又是需要我們思考的問題。
宋傳貴教授：對於DESTINY-Breast03研究，大概率可出現陽性結果，但是這個陽性結果是總體人群還是局限於某個亞組，尚不得知。因此希望通過HER2異質性或一些內在亞型，抑或Trop-2靶點檢測等以預測各類人群的有效性。就目前而言，並非所有的新藥都能進入早期應用，價格問題、準入問題及適應證獲批等因素都會影響藥物的使用。
韓興華教授：DS-8201在未來或可顛覆HER2陽性乳腺癌治療的傳統思維模式。但新藥上市後，仍需繼續觀察一段時間的安全性，而後進行重構！
李曼教授：在DESTINY-Breast03研究的基礎上，我們還需要篩選出真正獲益的人群，並對不良反應進行嚴格監控。DS-8201在未來是否能夠挑戰吡咯替尼，還需要臨床研究數據來支持。如果DS-8201在二線治療中佔據重要地位，其能否進一步挑戰曲帕雙靶晚期一線治療地位，也還需要商榷。未來DS-8201要走的路還很長，也非常值得我們關注。
王曉稼教授總結
在本次聖安東尼奧會議上公布的DESTINY-Breast01研究更新結果中，DS-8201如大家所願，一直保持著優異的數據。在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中，DS-8201與T-DM1的頭對頭比較也可以預見很好的療效，是極具前景的新治療選擇。就機制而言，DS-8201的載荷物為新型拓撲異構酶I抑制劑DXd，可有效避免與既往治療藥物的交叉耐藥。同時，它的連接子可解離，具有更強的旁觀者效應。其獨特性、更高的藥物抗體比及更優的生產工藝帶來的優越性，使DS-8201的抗HER2效應更強。DESTINY-Breast01研究入組人群的平均線數為6.5線，由於患者使用過多數化療藥物，存在普遍耐藥的現象，因而我們看到不良反應增加的情況實際上有雙重原因，即既往藥物的累積不良反應和DS-8201自身的反應，也使得我們對這個藥物更加了解。最後，我們非常期待DESTINY-Breast03研究能夠重塑HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療格局，為患者帶來生存獲益，也期待在2021年這項研究結果驚豔亮相。
本文轉自腫瘤資訊（由「抗癌管家網站-康愛管家」轉載分享）