12月23日，第一三共/阿斯利康靶向HER2抗體偶聯藥物DS-8201a（trastuzumab deruxtecan）獲得CDE擬授突破性療法資格，適應症為單藥用於既往接受過一種或一種以上治療方案的HER2陽性局部晚期或轉移性胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌成人患者的治療。
DS-8201a使用第一三共DXd ADC技術平臺開發，由曲妥珠單抗和新型的拓撲異構酶I抑制劑DXd通過多肽鏈連接而成，可選擇性地與腫瘤細胞表面的HER2受體結合，引起抗體依賴性細胞毒（ADCC）反應，使DS-8201a內吞進入細胞。細胞內的溶酶體酶切斷多肽鏈並釋放出負載的DXd，抑制拓撲異構酶I的活性，進而引發DNA損傷和細胞凋亡。
DS-8201a設計巧妙，具有7大特點：1）全新高活性毒素；2）最高載藥量；3）良好均一性；4）選擇性酶切連接子；5）連接子與毒素結構穩定；6）毒素半衰期短；7）旁觀者效應。
來源：NextPharma
今年5月，第一三共/阿斯利康公布了DS-8201a治療胃癌或胃食管連接部癌患者的關鍵II期DESTINY-Gastric01研究最新結果。 DESTINY-Gastric01研究採用開放標籤設計，在日本和韓國的多個中心入組了189例既往接受過2種以上療法（包括曲妥珠單抗和化療）的不可手術切除或轉移性HER2陽性胃癌或胃食管連接部癌患者。 患者按照2:1隨機分組，分別給予DS-8201a（6.4mg/kg，每3周1次）或臨床醫師選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥）。 研究的主要終點是ORR，次要終點是OS、PFS、DOR、DCR、安全性等。
DS-8201a單藥組和化療組分別有119例和56例受試者被納入療效評估。結果顯示，與化療相比， DS-8201a 將死亡風險降低了41%（HR：0.59; 95%CI：0.39-0.88; p=0.0097），DS-8201a組確診ORR相比化療組顯著提高（42.9% vs 12.5%），中位OS顯著延長（12.5 vs 8.4個月），1年總生存率分別為52.1%和28.9%。
DS-8201a的總體安全性和耐受性數據與既往研究結果一致，最常見≥3級治療誘發不良事件包括中性粒細胞計數減少(51.2%)、貧血(37.6%)、白細胞計數減少(20.8%)和食慾減退(16.8%)。獨立委員會確認的治療相關肺炎和間質性肺病（ILD）發生率為9.6%（12例），大多數為1級和2級，有2例3級，1例4級患者，無ILD相關死亡病例(5級)。
鑑於上述數據，DS-8201a今年5月11日也獲得了FDA授予的治療HER2+胃癌或胃食管交界處癌突破性療法資格。DS-8201a針對胃癌適應症的上市申請也於今年8月獲得FDA優先審評資格。
胃癌是全球第5大常見癌症，是第3大癌症死亡原因。2018年全球新發胃癌病例大約為100萬例，死亡病例為78.3萬例。胃癌多見於東亞國家，韓國和日本分別是胃癌發病率第1高和第3高的國家。2018年日本經年齡標準化後的胃癌發病率為27.5/10萬人，韓國為39.6/10萬人。
大約20%的胃癌患者是HER2陽性。胃癌預後較差，即便是早期確診，胃癌患者的長期生存結局也不理想。HER2陽性胃癌患者的一線治療方案通常是化療聯合曲妥珠單抗，對於接受曲妥珠單抗後進展的HER2陽性胃癌患者，目前沒有其他HER2療法獲批。
DS-8201a由阿斯利康和第一三共合作開發。雙方在 2019年4月達成關於DS-8201a的全球開發和商業化合作協議，共同負責DS-8201a在全球（日本除外）的開發和商業化，第一三共保留在日本的市場專有權並全權負責生產和供應。 此項 交易金額總計69億美元。
2019年12月，DS-8201a首次獲得FDA加速批准上市，用於治療既往已經接受過2種以上HER2靶向療法的成人不可手術切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。 今年5月18日，阿斯利康還宣布DS-8201a 治療HER2+轉移性NSCLC適應症被FDA授予突破性療法資格，這是DS-8201a繼乳腺癌、胃癌之後在第3個腫瘤類型上被FDA認定為突破性療法。
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