晚期胃癌後線「逢生」,DS-8201強效克服前線耐藥!

2020-12-05 騰訊網

2020年5月，Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）獲FDA授予在胃癌中的孤兒藥稱號，此前，DS-8201在胃癌領域已獲FDA突破性療法認定。今年ASCO大會上，DS-8201在HER2陽性胃癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌四大瘤種同步更新後線治療亮眼數據。DESTINY-Gastric01研究是一項多中心、II期開放標籤研究，旨在進一步評估DS-8201用於至少經兩種治療進展的HER2表達晚期患者的療效和安全性，研究結果近日發表在《NEJM》雜誌。

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研究背景

胃癌和胃食管交界處癌在東亞地區高發，據統計，有15%-20%晚期患者會發生HER2過表達或擴增。基於III期ToGA研究（中位OS為13.8個月和11.1個月），化療+曲妥珠單抗目前推薦的一線治療方案。一項研究顯示，紫杉醇+雷莫蘆單抗和紫杉醇單藥的中位OS分別為9.6個月和7.4個月，中位無進展生存期（PFS）分別為4.4個月和2.9個月，緩解率分別為28%和16%。基於此，不論HER2表達情況如何，紫杉醇+雷莫蘆單抗被推薦用於晚期胃癌的二線治療。對於後線治療，治療方案包括伊立替康、紫杉烷類、trifluridine–tipiracil（3.6個月 vs 5.7個月）和免疫檢查點抑制劑（4.1個月 vs 5.3個月），與安慰劑組相比，後兩者有限提高了OS。此外，幾種HER2靶向藥物並不能延長胃癌患者的OS。

DS-8201是一種新型抗體-藥物偶聯物，由人源化抗HER2單抗曲妥珠單抗、可切割的肽基連接體和拓撲異構酶I抑制劑組成，已在美國和日本獲批用於轉移性HER2陽性乳腺癌的治療。

在DS-8201的I期研究（DS8201-A-J101）中，研究者評估了5.4mg或6.4mg/kg用於44例HER陽性、經曲妥珠單抗治療後胃癌或胃食管交界處癌患者的療效，研究者評估的ORR為43.2%，中位緩解持續時間為7.0個月，中位PFS為5.6個月，在經伊立替康（另一種拓撲異構酶I抑制劑）治療的患者中，ORR為41.7%，這提示了與DS8201有效載荷的交叉耐藥最小。DESTINY-Gastric01是一項多中心、II期開放標籤研究，旨在進一步評估DS-8201用於至少經兩種治療進展的HER2表達晚期患者的療效和安全性。今年ASCO也公布了這項研究的最新數據。

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研究方法

經組織學確認且曾接受過至少兩種治療的HER2陽性胃癌或胃食管交界處癌患者納入研究，入組患者按2:1比例隨機接受DS-8201或研究者選擇的化療方案，主要終點為獨立評審委員會評估的ORR，次要終點包括總生存期（OS）、PFS等。

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研究結果

2017年至2019年期間，共納入來自日本和南韓的188例患者，共187例患者接受了治療，DS-8201組和化療組分別有125例和62例患者，兩組患者的基線特徵均衡可比。截至2019年11月8日，兩組分別有22%和5%的患者繼續接受治療，中位治療持續時間為4.6個月，DS-8201組患者的ORR明顯更高，兩組分別為51%和14%（P＜0.001）。在DS-8201組的119例患者中，10例患者達到確認的完全緩解，而化療組（56例）無。

DS-8201組和化療組分別有超過80%和約一半的患者腫瘤縮小，兩組的中位緩解持續時間分別為11.3個月和3.9個月，兩組的疾病控制率分別為86%和62%，DS-8201組的中位OS更優，兩組分別為12.5個月和8.4個月（P= 0.01），6個月和12個月OS率分別為80% vs 66%，52% vs 29%，中位PFS為5.6個月和3.5個月。

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結論和討論

結果進一步證實了DS-8201在晚期HER2陽性胃癌或胃食管交界處癌種的療效。與其他三線治療或後線治療方案相比，DS-8201明顯提高了晚期患者的ORR（51% vs 14%）。

曲妥珠單抗的獲得性耐藥很常見，研究已提示了多種可能的耐藥機制包括PI3K-AKT信號通路以及其他生長因子受體信號通路的激活，此外，曲妥珠單抗治療後常出現HER2表達下調，HER2表達的改變加之胃癌患者HER2表達的異質性可能限制了繼續HER2靶向治療的療效，DS-8201在HER2低表達乳腺癌和HER2不同表達腫瘤細胞中顯示出活性，其高藥物抗體比率及有效載荷的膜通透性可能使之更少依賴於HER2高表達。

與轉移性乳腺癌不同，HER2陽性胃癌患者除曲妥珠單抗以外，暫無其他HER2靶向藥物顯示出顯著的療效。繼續曲妥珠單抗對比紫杉醇用於經治晚期胃癌患者並沒有延長生存。化療+PD-1抑制劑用於這部分患者顯示了有限和適度的生存獲益，有效率也較低，PD-L1抑制劑對比化療也沒能改善患者生存。

參考文獻：

Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413

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