正大天晴第四代EGFR-TKI進入臨床 克服奧希替尼耐藥難題

2021-01-19 健康一線視頻網

原創：小餅

對於腫瘤患者而來說，耐藥是一個永恆的話題。目前，已上市的EGFR抑制劑有三代。第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代代表藥物有阿法替尼、達克替尼，第三代代表藥物有奧希替尼。

吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作為一線治療顯示出較長的無疾病進展生存期。不幸的是 9-14 個月後出現耐藥，其中 EGFR-T790M 突變是最常見的耐藥機制，可在 50％左右的患者中檢測到。

2015 年 11 月美國 FDA 將突變選擇性不可逆抑制劑奧希替尼用於 T790M 突變陽性的 NSCLC 患者，其療效顯著，客觀緩解率高達50%，然而，在治療約 9-13個月後耐藥仍不可避免。

從第三代藥物耐藥的臨床試驗中開始，研究人員便發現並逐漸闡明第三代藥物的耐藥機制：包括C797S主要突變、C-MET擴增、HER2擴增等旁路突變，以及組織學轉化等。目前對於奧希替尼耐藥後容易出現的兩種三重突變：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的應對尚無成熟的標準，臨床需求迫在眉睫。

令人驚喜的是，據全球臨床試驗官網公示，正大天晴第四代EGFR抑制劑（TQB3804）已正式步入臨床I期研究階段。這意味著，EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了第三代靶向藥物奧希替尼耐藥後，無藥可用的困境將得到改善。

圖片來自clinicaltrials網站

TQB3804前期試驗結果喜人

在臨床前試驗中，TQB3804對於d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細胞所需要的藥物濃度）為0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示對於1/2/3代TKI耐藥後出現EGFR三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力。

TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長。

TQB3804不僅能克服3代TKI耐藥後產生的兩大類常見三重突變（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發的T790M突變，堪稱為"EGFR四代TKI"。

TQB3804的研發歷程：

首先基於第三代EGFR不可逆抑制劑進行化學修飾，試圖捕捉激酶區C797S突變位點的絲氨酸羥基；

之後還利用計算機輔助設計，構建全新非共價鍵抑制劑結構模型併合成優化，但相關化合物在體外酶水平、細胞水平、動物體內藥效評估中活性較弱，且顯示一定細胞毒性和脫靶風險。

之後不斷擴大篩選範圍，終於發現了合格的先導化合物，並優化為TQB3804臨床化合物。

除了TQB3804，還有一些從其他靶點側路出擊的新藥，如HER3新藥U3-1402和雙抗類（EGFR和MET雙抗）新藥JNJ-372公布了初步結果。

U3-1402：在I期臨床研究中，納入既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之後疾病進展的患者用該藥治療。結果表明，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%，DCR（疾病控制率）達到100%！重點是，U3-14-2對EGFR-TKI耐藥後繼發的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效。

JNJ-372：1期研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。結果亮眼，在後線治療中，ORR達到了30%之高，並且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。

醫療進步飛速，在腫瘤患者煩惱耐藥之時，已有多種新藥如雨後春筍般進行研發及臨床試驗。TQB3804從藥物發現至IND審評歷時整整四年，目前臨床I期已經在如荼如火進行著，相信前方很快就會傳來捷報。

參考來源：

1. Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor；

2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04128085?term=TQB3804&draw=2&rank=1/ 

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