EGFR，即表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor），也叫HER1或ErbB1，是人表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。除了HER1（ErbB1，EGFR）之外，HER家族還包括HER2（ErbB2，neu）、HER3（ErbB3）及HER4（ErbB4）。
EGFR廣泛分布於哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞等細胞表面。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。EGFR突變也是非小細胞肺癌患者中最常見的一種突變類型，尤其是在亞洲人群中可以佔到40%~50%，因此EGFR一直是製藥產業研究的最熱門靶點之一。
第一代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼的上市顯著改善了NSCLC患者的臨床治療結局，但是幾乎不可避免的耐藥問題迫使科學家們不斷去開發探索新一代的EGFR抑制劑，專門針對T790M突變耐藥的第三代EGFR抑制劑奧希替尼正是由此而生，解決了大約50%的EGFR抑制劑耐藥問題。不過腫瘤細胞在藥物壓力下仍在不斷變異，新的耐藥問題隨之而來，第四代EGFR抑制劑成為產業界和醫生、患者的新期待。
5月15日，癌症領域頂級期刊《Cancer Discovery》（IF=24.37）發表了美國哈佛大學醫學院丹娜法伯癌症研究所Michael Eck教授、Nathanael Gray教授和Pasi Jänne教授團隊的最新合作成果，報導了在首個第四代EGFR抑制劑EAI045基礎上開發的小分子變構抑制劑JBJ-04-125-02[1]，再次引起業內極大關注。
JBJ-04-125-02相比EAI045有何改進？能否成為四代EGFR抑制劑中的新星？第四代EGFR抑制劑的未來突破點在哪？我們為此特別採訪了全球首個第四代EGFR抑制劑EAI045的共同研發人、曾在Michael Eck教授團隊擔任研究科學家並專職負責EGFR靶向藥研發的雲彩紅教授。
雲彩紅教授
問：哈佛大學醫學院近日在《Cancer Discov》上發表了第四代EGFR抑制劑JBJ-04-125-02的文章，您在哈佛大學工作期間也從事了第四代EGFR抑制劑的研發。對於他們的研究成果，您有何評價？
雲彩紅：首先我想對我的老師、長期密切合作的同事及朋友Michael Eck教授、Nathanael Gray教授和Pasi Jänne教授表示衷心祝賀，也對參與這項研究的一線人員，其中有一些是我的老朋友或工作繼任者，表示由衷的祝賀！
Cancer Discov雜誌上這篇關於JBJ-04-125-02的論文是最近3年以來EGFR藥物研發領域最令人激動的進展之一，該化合物以新的作用方式在動物模型上顯示了令人振奮的效果。
JBJ-04-125-02實際上是我們2016年在Nature雜誌上發表的全球首個EGFR異位型的、「第四代」抑制劑EAI045的「升級版」。EAI045是由哈佛大學與諾華製藥這兩大巨頭合作研發。當時我是代表哈佛方面的核心人員，在概念提出、方案設計、結構藥理學研究和初步藥效研究等方面均做了比較多的關鍵工作。EAI045就好比我們共同的「孩子」一樣。現在在EAI045的基礎上進一步改進了這個化合物，得到了更好的JBJ-04-125-02，這個「孩子」終於長大了，所以我是非常高興的。
問：您提到JBJ-04-125-02是EAI045的「升級版」，能否先給我們介紹一下EAI045的故事？
雲彩紅：這個故事就說來話長了，我可以大致介紹一下。大家知道EGFR突變型非小細胞肺癌中的主要類型（尤其是L858R和Del-19）對第一代EGRF抑制劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）是敏感的，但用藥過程中會產生耐藥性，一半左右的耐藥性是由於T790M突變所導致的。2008年我在美國科學院院報（PNAS）上發表了一篇專門研究T790M為什麼會耐藥的論文[2]，這篇論文在闡明T790M耐藥的機理的基礎上實際上提示了克服T790M耐藥的三種策略，因此這實際上是一項比較重要的工作。如今已經過去11年，這篇論文每年被引用次數超過100次，而且這個數字還在上升。
在PNAS論文的基礎上，我們提出的三大新藥研發策略已經有兩個得到實現。
第一個策略是不可逆抑制。基於這一策略我們於2009年在Nature雜誌發表了全球第一個EGFR「第三代」抑制劑WZ4002[3]，儘管後來因為專利權益糾紛中止了研發，但WZ4002開創了兩件事：一個是開創了用共價抑制策略能選擇性抑制EGFR T790M耐藥性突變，在動物模型中顯示顯著療效和極低毒性；另一個是在EGFR抑制劑領域開創了使用氨基嘧啶這個新內核骨架，與第一代藥基於4-苯氨基喹唑啉是完全不同的骨架。到了2013年前後公開發表的AZD9291、CO-1686等第三代抑制劑也全部都沿襲了WZ4002的這兩個設計要點。眾所周知，AZD9291後來脫穎而出成功上市，開始拯救千千萬萬的病人。
第二個策略就是非ATP競爭性抑制，即異位抑制策略。在我們之前，曾有人在其他激酶（比如Abl）上實現了異位抑制，但從來沒有人知道EGFR激酶會存在異位抑制位點，我們開始時也不知道，僅僅是基於2008年 PNAS論文所發現的EGFRT 790M耐藥原理堅信如果能實現對EGFR激酶的異位抑制，就有希望克服T790M耐藥，所以當時僅僅是抱著試一試的態度來做這一嘗試的，結果我們很幸運地發現了EAI001。EAI001經過初步改進設計以後就得到了EAI045，於2016年發表於Nature[4]。由於EAI045聯用Cetuximab是第一個對EGFR新一代耐藥突變L858R/T790M/C797S具備明確藥效的抑制劑，且其骨架類型也與第一代藥和第三代藥完全不同，所以被譽為全球第一個EGFR「第四代」抑制劑，也是全球第一個EGFR異位型抑制劑。
但EAI045獨立使用效果不佳，必須與Cetuximab抗體聯用，而且僅僅對L858R/T790M/C797S有效，而對Del-19/T790M/C797S效果不佳，所以很顯然需要進一步改進。JBJ-04-125-02就是在EAI045的基礎上改進而來的，其核心骨架與EAI045完全相同。
問：JBJ-04-125-02相比EAI045主要有哪些改進？又有哪些不足？可能的應用範圍是什麼？
雲彩紅：JBJ-04-125-02的最主要改進是抑制EGFR L858R/T790M的能力比EAI045顯著增強，使得原來必須與Cetuximab聯用的異位抑制劑，現在即使單獨使用都能顯示比較好的抑制效果了。另外一個重要突破是JBJ-04-125-02可以與AZD9291聯合使用，大大增強彼此藥效。可能具備比較重要的臨床應用價值（儘管這一聯用只能解決L858R類型EGFR突變的問題）：
第一，現有實驗數據表明，JBJ-04-125-02聯用AZD9291能顯著增強彼此的藥效。由於AZD9291對L858R/T790M的藥效原本就沒有對Del-19/T790M的藥效那麼好，JBJ-04-125-02對於L858R/T790M類型的病人來說可能會是一個很好的消息，可以彌補AZD9291對此類病人的作用不足；
第二，細胞水平的研究初步證明，當JBJ-04-125-02聯用AZD9291時，新一代耐藥性突變明顯更加難以發生。如果將來在臨床應用中也證明這一點，那麼L858R/T790M類型的病人採用JBJ-04-125-02聯用AZD9291療法，不僅效果可能會更好，更重要的是可能不容易再耐藥，這無疑是一個非常利好的消息。
所以，在我看來JBJ-04-125-02或許是第三代藥的幫助者，可能能幫助AZD9291更好地完成作為第三代藥的任務。這些數據帶給了我們新的希望，但還沒有經過臨床的充分驗證，其內在原因也不清楚，所以如果是患者朋友還是要慎重對待。
JBJ-04-125-02最大的不足是仍然不能很好的抑制Del-19、Del-19/T790M或Del-19/T790M/C797S。由於第三代藥AZD9291使用以後病人發生新一代耐藥情況中Del-19/T790M/C797S比較常見，而JBJ-04-125-02不能很好抑制Del-19/T790M/C797S，所以這一新藥研發成果對大多數即將或已經產生耐藥性的病人來說還是沒有能解決燃眉之急。
第二點不足，它仍然會有一些「懼怕」EGFR二聚體化。根據現有數據來看，如果EGFR表達量較高，或者病人體內EGF濃度較高，從而導致EGFR形成二聚體較多，超過某個「閾值」的話，那麼JBJ-04-125-02就會像EAI045一樣單藥變得不那麼有效。但好在這個情況比EAI045改善了不少，而且如果與AZD9291聯用，則能更好地克服這個問題。AZD9291不僅比Cetuximab便宜，而且與異位抑制劑聯用時的疊加毒性可能也比後者小。
鑑於以上觀點，我想JBJ-04-125-02也許還比較難以完成大家所期待的「第四代藥」的任務。因為L858R/T790M/C797S發生機率較低，而JBJ-04-125-02對Del-19/T790M/C797S又不太有效。
問：既然JBJ-04-125-02還不夠完美，那麼您認為下一步研發工作的重點和突破點是什麼呢？
雲彩紅：這個非常清楚，毫無疑問就是要抓緊研發能克服Del-19/T790M/C797S的「第四代藥」，這一點也是JBJ-04-125-02這篇論文裡明確提出的觀點。由於目前所發現的EGFR異位抑制位點與Del-19類型的突變不兼容，所以研發克服Del-19/T790M/C797S的「第四代藥」可能得採取其他策略，異位抑制策略不一定行得通。或者如果能發現EAI045/JBJ-04-125-02作用位點之外的、全新的異位作用位點，則也有可能能解決這個問題。
問：您認為EAI045和JBJ-04-125-02的案例能給我們國內的新藥研髮帶來哪些啟發？
雲彩紅：在EAI045和JBJ-04-125-02的研發過程中，結構藥理學研究在裡邊起到了非常重要的作用。從2008年PNAS論文的結構藥理學工作闡明T790M耐藥機理，啟發WZ4002和EAI045的研發，一直到JBJ-04-125-02的成功研發，結構藥理學家從戰略高度、方案設計、具體實施直至新抑制劑的正確用法等各個層面都發揮了關鍵性作用。如果沒有結構藥理學的指引，我們根本想不到要做這樣一類抑制劑，更想不到怎樣去使用這類抑制劑。
事實上，我與國際頂級製藥公司合作的時間超過了15年，從我的個人經驗看，國際大型藥企是非常重視、而且越來越重視結構藥理學在新藥研發工作中的作用。藥物化學專家、藥效研究專家和結構藥理學家一樣，都是新藥源頭研發最核心的人員。如果新藥研發好比蓋一座新房子，患者是需要買房子住的人，那麼藥物化學專家非常像建築公司。房子建得多了，即使沒有專門設計公司設計，建築公司也能蓋出可以住人的房子來的，但也許就不一定那麼高效、那麼符合用戶的需要。而結構藥理學也許有點像設計公司，可以幫助建築公司高效而且精準地把房子蓋好，而像貝聿銘先生這樣的建築設計大師則可以設計出符合極端嚴苛要求的藝術品。
因此，我的最主要的建議是國內的藥物化學專家們能更多地和生物學、醫學領域的專家合作，尤其是希望他們能更多地重視結構藥理學這個領域的發展！
南京紅雲生物，一家專注腫瘤耐藥靶點新藥開發的生物科技公司，擁有國際一流的結構藥理學專家團隊及顧問團隊，借力於國內一流科研院所的科研平臺共同挑戰腫瘤耐藥問題，開發具有全球專利的創新藥。
參考文獻
[1] Ciric To, et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor. Can Res. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0903
[2] Cai-Hong Yun, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP, Proc Natl Acad Sci USA, DOI: 10.1073/pnas.0709662105
[3] Wejun Zhou, Dalia Ercan, Liang Chen, Cai-Hong Yun, et al. Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M, Nature, DOI: 10.1038/nature08622.
[4] Yong Jia, Cai-Hong Yun, Eunyoung Park, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. DOI:10.1038/nature17960