作者|樹葉
肺癌是全球惡性腫瘤新發和致死病例最高的癌種，其中約85%為非小細胞肺癌（NSCLC），而大部分NSCLC患者的外顯子19或21常發生突變（分別佔45％和40％），並激活表皮生長因子中的酪氨酸激酶結構域受體（EGFR），導致惡性腫瘤細胞進一步增殖和分化。
EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的發現被認為是肺癌治療的一個裡程碑式事件。與接受標準化療的患者相比，EGFR-TKI一線治療致敏性EGFR突變可延長PFS，改善與健康相關的生活質量並減少與治療相關的嚴重副作用。EGFR突變在中國患者中的發生比例約為38.4%，而歐洲這一數字為14.1%（Oncotarget, Vol. 7, No. 48:78985）。EGFR-TKI至今已發展到第三代，特別是三代藥物奧希替尼，更是創造了EGFR-TKI史上最長mPFS和mOS，分別達到18.9個月和38.6個月，無疑為治療史上的新高峰。
耐藥是一個永恆的話題，奧希替尼也不例外，由此也引出了EGFR第四代藥物的開發。四代EGFR藥物的定位主要集中在對抗奧希替尼耐藥，特別是C797S耐藥突變，策略上也是通過開發靶向C797S、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S來實現。如果想要明晰四代EGFR藥物是機遇還是雞肋，我們不妨先思考三個問題：
C797S突變患者群體是大還是小？ 如果C797S突變患者群體較小，四代EGFR藥物是否會演變甚至退回到三代藥物陣營？如此，境遇將會是怎樣？ 對於EGFR突變陽性(L858R or ex19del)患者，目前的治療現狀、經濟負擔如何？四代EGFR藥物能否帶來更好的治療獲益和生活質量？
投名狀：標的不在，名狀何用?
四代EGFR藥物的概念是解決奧希替尼耐藥，主要是指C797S突變。然而，2019年的一份文獻信息顯示，奧希替尼的一線或二線用藥，耐藥譜也在發生改變。通過對參與奧希替尼AURA3試驗的患者循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測，顯示C797S突變概率約為14%，而在一線用藥中，這一數字降低至7%（BrJ Cancer. 2019;121:725-737）。
來源：Br J Cancer. 2019;121:725-737
同樣的趨勢在2019年的ASCO會議中也有報導，來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究顯示，奧希替尼的初治和後線治療展現了不同的耐藥譜。通過收集71例奧希替尼治療後的患者腫瘤組織，組織學轉化發生在19％的初始病例和14％的所有病例中。當使用奧希替尼作為初始治療時，早期出現的耐藥機制很少包括靶向耐藥（1/16例獲得性EGFR G724S突變），獲得性潛在抗性機制主要包括CCNE1和MYC擴增，以及MTOR和MET H1094Y突變。並且指出，在一線治療中，組織學轉化（包括鱗狀細胞轉化）是主要的耐藥機制，而這些在血漿檢測中（ctDNA）並不能準確發現，也消失了C797S的蹤跡。
2019ASCO Poster# 9028
當然，這兩個研究並不能完全代表真實世界，尤其2019年的會議報告，畢竟納入的患者人群較少（71例）。但是，作為科學研究或者藥物開發，又怎能忽視這個趨勢。
無間道：知己知彼，百戰不殆
正所謂知己知彼、百戰不殆，既然對標了奧希替尼，那麼，奧希替尼在真實世界中的表現如何。
1. 市場規模和人群範圍
奧希替尼於2017年在中國首次上市，雖然銷售額不斷攀升，但是出現大幅提升也是在二線用藥納入醫保報銷範圍之後。據醫藥魔方數據顯示，2019年奧希替尼國內銷售額突破20億元，看似奧希替尼已經佔據龐大的市場份額，其實不然。根據醫藥魔方中標資料庫顯示，奧希替尼的中標價格為510元/粒，姑且認為患者完全耐受，採用口服每日一次的推薦給藥方案，個人年費用約為18.6萬，折合用藥人群約1.2萬，在不考慮國內肺癌患者存量前提下，僅相對於2015年新發肺癌患者78萬來說，奧希替尼的可及性仍有極大提升的空間。
可以說，對於單純追求市場的思路，四代EGFR藥物並不可取。由於國內奧希替尼的二線用藥資格納入醫保，結合銷售的增長時間點和趨勢，有理由相信，當前國內使用奧希替尼的患者主要為二線治療。加之，國產三代藥物阿美替尼及其他產品的陸續批准和上市，以及奧希替尼的專利期，可以預見，奧希替尼與其他三代EGFR-TKI的主戰場一定在一線用藥中。而在一線用藥中，C797S的發生概率終究是一個大問題？
2. 治療潛力
奧希替尼的治療作用毋庸置疑，但是目前進入臨床的2個四代EGFR藥物，公開的資料貌似並未顯示中樞系統活性。而在可檢索的臨床研究中，已有四代藥物將有症狀的中樞系統轉移患者排除在外。
既然對標著奧希替尼，又怎麼能夠主動放棄腦轉移患者呢，難道這些患者不會發生耐藥突變嗎？眾所眾知，癌症的中樞系統轉移是導致患者死亡的重要原因，而當前國內患者又主要在二線治療，未發生腦轉移的患者會有多少呢？這對藥物的臨床患者招募和研究進程是否具有一定的影響？
首先，奧希替尼具有較好的中樞系統疾病控制作用。根據文獻（BrJ Cancer. 2019;121:725-737）和ESMO2020會議資料顯示，奧希替尼對腦轉患者具有較好的疾病控制作用，並且降低復發。在臨床Ⅲ期（AURA3）研究中，二線使用奧希替尼的中位CNS PFS為11.7個月，而化療僅為5.6個月(HR: 0.32; 95% CI: 0.15-0.69; P=0.004)。在2020年召開的ESMO會議上，ADAURA研究再次彰顯奧希替尼對CNS患者的控制作用。奧希替尼相比安慰劑的疾病復發或死亡率更低（11%vs 46%），CNS病灶復發中位時間分別為未達到和48.2個月，奧希替尼組的CNS復發率顯著更低（1% vs 10%），HR為0.18（95%，0.10-0.33，P＜0.0001）。
來源：ESMO2020
3. L858R or ex19del
目前公開的四代EGFR藥物，除了單靶點C797S和雙靶向T790M/C797S外，還有一類L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S。這也是奧希替尼優勢領域，一旦奧希替尼C797S耐藥突變譜發生偏移，四代EGFR藥物又將直面以奧希替尼為代表的三代TKI競爭。彼時，恐怕奧希替尼的專利期已經結束，奧希替尼的仿製藥將登上舞臺。
說到這裡，不妨先看一款四代EGFR藥物BLU-945。同樣在2020年的ESMO會議上，BLU-945披露了臨床前研究數據，雖然也在對標奧希替尼，不過卻為我們提供了奧希替尼的細胞活性。
來源：ESMO2020
可以看出，奧希替尼對L858R或L858R/T790M以及ex19del或ex19del/T790M具有將強的抑制作用；當然，一旦攜帶C797S，奧希替尼的活性大大降低。奧希替尼的體外數據是否轉化為體內的有效性呢？在ESMO2020的中國患者FLAURA研究的結果分析中給出了答案。
這項研究為國際多臨床研究的中國亞組分析，實驗的設計之初就已經將L858R或ex19del作為患者入組的標準之一，最終奧希替尼組共招募71例中國患者。
來源：ESMO2020
最終的研究分析顯示，FLAURA中國亞組與國際研究相符，奧希替尼也體現了良好的疾病控制和長期的總生存獲益，OS達到33.1個月。
來源：ESMO2020
由於奧希替尼仍處在專利期，即便已經面對來自國產三代TKI的競爭，當前的價格對於多數患者仍不可及。即將再次來臨的醫保談判，奧希替尼能否成功，我們拭目以待。但是，對於患者，時間總是不能夠等待的，尤其對於佔比約一半的農村患者（以2015年中國惡性腫瘤流行情況分析中發病率計）更是如此。近期，勃林格殷格翰公布GioTag研究的最終分析結果或許值得參考。
GioTag是一項真實世界、回顧性、觀察性研究，旨在評估EGFR M+ (Del19、L858R)晚期非小細胞肺癌患者一線阿法替尼治療，且在失敗後出現T790M突變，二線序貫奧希替尼治療的療效。在納入分析的203例患者中，阿法替尼序貫奧希替尼治療的患者中位總生存期（OS）為37.6個月（90% CI：35.5-41.3），中位治療失敗時間（TTF）為27.7個月（90%CI:26.7-29.9）。亞裔患者和Del19患者的中位總生存期分別為44.8個月和41.6個月，合併Del19的亞裔患者，中位總生存期也達到了45.7個月。
來源：勃林格殷格翰中國官網
阿法替尼已經有兩家仿製藥上市，原研藥品也已經納入醫保，雖然整體競爭不是很激烈，但也是湊齊三家，在集採之下，患者的可負擔性較強。尤其，中位治療治療失敗時間超過兩年（27.7個月），意味著接受治療的一半患者在兩年之後仍然在持續治療，2年之後說不定奧希替尼的可及性已經發生改變。
四代EGFR藥物上市之後，即便奧希替尼仍然處於專利期，恐怕從經濟角度、治療效果（包括腦轉）和生存期考慮，對於EGFR L858R or ex19del突變患者，首選藥物也許並不是新上市的四代EGFR。當然，一旦攜帶C797S，就又成為四代EGFR藥物的潛在用藥患者，所以，四代EGFR藥物的押寶依舊為C797S突變。
4. 奧希替尼聯用
既然奧希替尼突變耐藥是客觀存在的，尤其C797S突變，對此，阿斯利康的考量我們不得而知。我們可以看到的是，越來越的奧希替尼聯用開始多了起來。雖然一些聯用看起來和C797S毫無相關，如奧希替尼+Met抑制劑。或許也在探索著聯用治療對抗C797S突變的效果，結果如何我們姑且不論，但作為四代EGFR藥物的研究者，也應該關注這些現象背後改變，比如聯用之後的耐藥譜是否發生改變，C797S突變發生率是否受到聯用藥物治療的影響。
繡春刀：修羅戰場，鋒芒初露
1. 順、反C797S突變
話說回來，奧希替尼對於C797S突變也並非一無是處、毫無辦法，當C797S突變為反式結構（Trans）的時候，可以選擇聯合一代（厄洛替尼、吉非替尼）繼續治療。而且，在NCCN最新指南中，也有不同耐藥情況下推薦繼續接受奧希替尼治療。
ClinCancer Res; 21(17)：3924
2. Amivantamab+lazertinib
Amivantamab（JNJ-6372）是一種靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，不但能夠阻斷配體與EGFR和MET的結合，促進受體降解，還可觸發抗體依賴性細胞性細胞毒性。Lazertinib是一款高效、口服、不可逆的第三代TKI，正在開發用於治療攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者。Amivantamab注射液/Lazertinib片聯合用藥的臨床研究在2020年9月15日獲得CDE默示臨床公示，適應症包括用於治療EGFR 19號外顯子缺失或L858R激活突變，且經奧希替尼或其他獲批的三代EGFR TKI治療以及含鉑雙藥化療後疾病進展的NSCLC患者。
在今年的ESMO會議上，強生披露了最新的臨床數據。在該項研究的劑量拓展隊列，評估了Amivantamab+Lazertinib對奧希替尼耐藥組（n=45）患者的有效性。雖然Amivantamab此前披露過單藥治療C797S的有效性數據（ASCO2019），顯示在接受過3代TKI治療的47例患者中，包括4名C797S突變在內的10例患者獲得PR。在本次聯合治療研究中，雖然再次證實了的對奧希替尼抗性的有效性，但對耐藥機制的有效性分析仍在繼續，C797S的準確有效數據仍需關注。
來源：ESMO2020
3. Patritumab deruxtecan (U3-1402)
U3-1402是一種新型的下一代抗體藥物偶聯物（ADC），由靶向HER3的全人類單克隆抗體patritumab、穩定的可裂解四肽Linker和拓撲異構酶抑制劑組成。此前的會議中已經披露U3-1402對C797S的有效性，2020年的ESMO會議更新的數據略有變化，但也再次證實U3-1402在具有多種EGFR TKI耐藥機制患者中的潛在治療作用，包括EGFR C797S、MET amp、HER2m、BRAF融合和PIK3CAm。
這類藥物，特別是以U3-1402為代表的在研新藥，疾病定位並非受C797S突變限制，而四代EGFR藥物則不同。由此，四代EGFR藥物不僅要面對同類間的廝殺，也需防範意外者的闖入，敢不精心設計？
致青春：不忘初心，砥礪前行
誠然，每一個藥物都有值得開發的潛力，即便僅有一名患者。但是，我們也不能主動放棄每一位患者，雖然有時難免力不從心，但這也為對手留下了提升甚至超越的空間。或許，最終你所追逐的市場、利潤也將不復存在。
當然，每一種藥物也都有它的價值，並不能簡單粗暴的以市場規模、銷售回報論英雄。但是，對於動輒上億的藥物研發費用，我們不妨審時度勢，基於對疾病概況、治療現狀和發展趨勢、可及性、獲益比等因素的清晰認識來設計、規劃和定位產品。恐怕，也只有此，才能開發出患者真正需要的好產品。
畢竟，每一種藥物都有他存在的意義，即便最有效的治療手段也沒有達到將所有患者全部治癒，或者所有患者都可以耐受。
但是，我們都應當謹記初心，藥品是為人類健康而生產，不是為追求利潤而製造。