我國非小細胞肺癌(NSCLC)患者約佔肺癌病例總數的85%，其中約30%-40%會發生表皮生長因子受體(EGFR)突變。EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC患者一線治療的標準治療。因此，EGFR抑制劑的研發，是肺癌治療的一個最大研究熱點。
EGFR信號通路圖
常用的第一代和第二代EGFR靶向藥物有吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（特羅凱），埃克替尼（凱美鈉）、阿法替尼（吉泰瑞）。但是，大部分患者使用這類靶向藥約一年後，會發生耐藥。耐藥原因可能是EGFR基因的T790M突變（約佔60%），或c-MET擴增、HER2突變、下遊KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉變為小細胞肺癌。如何解決EGFR耐藥的問題？答案是必須對症下藥。如針對T790M突變，
阿斯利康推出第三代EGFR TKI，已經上市的靶向藥物泰瑞莎（奧希替尼， 或AZD9291）。隨著泰瑞莎在國內批准上市、三代EGFR-TKI靶向藥物進入常規的肺癌臨床治療，更多EGFR突變的患者有了得到治療的希望、但用藥後一批肺癌患者產生了三代TKI耐藥；基因組測序發現， 耐藥主要發生在EGFR的C797S突變。
EGFRTKIs研究趨勢
1、第四代EGFR TKIs
2016年5月在《Nature》雜誌上再次公布了能夠克服AZD9291耐藥的第四代靶向藥物EAI045，在小鼠模型中療效顯著。
2、新型EGFR抑制劑
Gunther等最近開發了一種基於p38 MAP激酶抑制劑化合物的新型三取代吡啶咪唑EGFR抑制劑。 這類化合物對三突變（T790 M / C797S / L858R）細胞有效；臨床療效和安全性需做進一步研究評估。
3、第三代TKIs耐藥後用一代EGFR TKIs 治療
Niederst等研究表明，對於第三代TKIs作為一線用藥的病人，當其體內產生C797S突變導致的耐藥後，如果其體內沒有C790M的突變，他們仍有可能對第一代TKIs敏感。
4、一代和三代EGFR TKIs聯合用藥
國內肺癌大咖吳一龍團隊在醫學雜誌《JTO》上分享了一位肺癌患者的治療經歷：患者在AZD9291耐藥出現了反式C797S突變之後，聯合特羅凱的治療成功實現對
腫瘤控制達3個月之久。這是世界上首次對攜帶EGFR T790M和C707S反式雙突變的肺癌患者，使用第一代和第三代TKI聯合靶向用藥成功控制肺癌進展的報導。
5、Brigatinib與抗EGFR抗體
分子動力學模擬模型研究表明，brigatinib能夠結合三重突變體EGFR 的ATP結合位點。 有趣的是，當與抗EGFR抗體（西妥昔單抗或帕尼單抗）聯合使用時，會增加在表達三突變EGFR的 Ba / F3細胞系中的藥效。 這種組合還成功地延長了具有低毒性的三突變EGFR的PC9異種移植小鼠的存活。 這表明，Brigatinib與抗EGFR抗體的聯合用藥對治療EGFR三突變肺癌患者有很好的前景。
6、第三代TKI與MEK抑制劑組合
MET抑制劑克唑替尼與三代TKI藥物聯合使用可以很好地抑制三代TKI的耐藥，表明克服三重突變的另一種方法是共同靶向MEK / ERK信號傳導通路。
7、與氧化磷酸化抑制劑組合
Martin團隊正在探索osimertinib聯合氧化磷酸化（OxPhos）抑制劑在臨床前的研究。
雖然目前針對第三代
EGFR TKIs耐藥的研發有突破性進展，然而新藥開發的速度遠趕不上新藥在臨床產生耐藥的速度。如何選擇更好的研發模型，在新藥研發過程中就顯得尤為重要。人源化
腫瘤異種移植模型（PDX）是目前臨床前藥物研發的的金標準、與臨床相關性高達90%以上。立迪生物近幾年著重積累大量的新的耐藥模型，其中包括
EGFR單突變、雙突變、三突變的PDX模型。它們不僅是國內外藥企進行新型TKI和聯合用藥的研發的臨床前藥效評價的有效工具，而且使用一系列EGFR突變的PDX模型進行的藥效篩選和轉化醫學研究可以有效提高藥企新藥研發效率、縮短研發周期、減少研發費用。
立迪生物EGFR突變的PDX模型藥效驗證
立迪生物特殊的EGFR突變肺癌PDX模型
肺癌PDX模型病理圖 P0-20X
肺癌PDX模型病理圖 P1-20X
立迪生物EGFR三突變PDX模型研究案例
立迪生物已成功建成EGFR 三突變（Exon19
∆，T790M和C797S）的肺癌PDX模型LUPF104。一代和二代測序均證明了LUPF104中確實有臨床就存在的三突變。體內藥效也驗證了LUPF104對erlotinib和AZD9291均不敏感；甚至erlotinib和AZD9291聯合使用也不能抑制LUPF104
腫瘤的生長，表明T790M和C797S可能為順式。這一PDX耐藥模型將對AZD9291耐藥的新藥研發意義重大。
參考來源：
Tan et al. Third generation EGFR TKIs： current data and future directions. Molecular Cancer (2018) 17：29.
Yunhua Xu， Danyi Wen， Shun Lu et al. Xenograft tumors derived from malignant pleural effusion of the patients with non？small？cell lung cancer as models to explore drug resistance. Cancer Commun (2018) 38：19.
關於上海立迪
上海立迪生物技術股份有限公司（以下簡稱「上海立迪」），致力於從事
腫瘤轉化醫學及精準醫療研究，以幫助和指導醫生進行臨床用藥，為患者個體化精準治療方案的選擇提供理論依據和指導。公司的核心技術平臺是美國國立衛生研究院腫瘤研究所推薦的三大功能性檢測： PDX(人源腫瘤模型)， CR 微瘤 (細胞條件重編程擴增微
腫瘤)， Organoid (類器官)。 公司專利產品「安可唯？ 迷你小鼠移植瘤模型」（OncoVee？ MINI PDX）是7天出結果的小鼠體內藥敏檢測系統， 可以用於臨床前新藥篩選，也可轉化應用於臨床，指導個性化精準用藥。
公司擁有AAALAC國際認證的SPF級實驗動物中心及世界一流的儀器設備。旗下有兩家全資子公司「西安立迪生物技術有限公司」和「上海立聞醫學檢驗所」，兩家子公司均具有臨床醫學檢驗所資質。上海立迪於2016年8月「新三板」掛牌（證券代碼：838848）。