肺癌的治療正在迅速發展，已從傳統的放化療向驅動突變的靶向療法發展。表皮生長因子受體（EGFR）的靶向治療極大改善了患者的預後。亞洲大約50%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者和西方國家11%-16%的患者存在EGFR驅動突變。奧希替尼作為第三代EGFR-TKI的代表，已在臨床上廣泛應用，但與第一代或第二代EGFR-TKI相同，其也會不可避免地出現耐藥。
MET擴增是奧希替尼治療進展後耐藥的常見機制之一
關於MET 擴增，Planchard等首次做了相關報導，在1例應用奧希替尼10個月後肺部病灶進展的患者中發現了MET擴增（cMET/CEP7：5.32），L858R突變存在但T790M 消失。Ortiz-Cuaran等在1例rociletinib原發耐藥的治療前組織標本和奧希替尼治療後耐藥組織標本中均發現了高水平的MET 擴增。1
2020年，《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology）發表了一篇有關奧希替尼耐藥機制的綜述，匯總了奧希替尼治療後常見的耐藥機制及潛在的治療選擇。其中，獲得性MET擴增為常見耐藥機制之一。研究顯示，MET擴增耐藥在奧希替尼治療進展後的患者中佔7%-24%。2
出現獲得性MET擴增的患者該何去何從？
針對這一耐藥機制，聯合應用奧希替尼和MET抑制劑或許是一個選擇。TATTON研究顯示，奧希替尼聯合MET抑制劑對於EGFR-TKI治療進展的患者，其客觀緩解率（ORR）為30%，中位持續緩解時間為7.9個月。此外，SAVANNAH以及EMD Serono等多項奧希替尼聯合MET抑制劑的研究也在開展中。2
（一）克唑替尼
PIPER-VALLILLO A J等2研究認為，對於奧希替尼治療後出現獲得性MET擴增及MET 14外顯子跳躍突變患者，若無法參與MET / EGFR-TKI相關臨床試驗，可考慮使用克唑替尼聯合奧希替尼進行治療。
2016年，Ou SI等3報導了1例應用奧希替尼9個月後耐藥的患者，對比用藥前和進展後的活檢檢測結果，耐藥後出現高水平的 MET 擴增。給予患者MET抑制劑克唑替尼單藥口服，2周後呼吸困難症狀緩解，1個月後療效評價為疾病穩定（SD）。
此外，2019年《腫瘤學年鑑》（Annals of Oncology）上還發表了一項克唑替尼治療c-MET擴增（≥6個拷貝數）、c-MET突變、ROS-1重排NSCLC患者的療效和安全性的研究（AcSé研究），結果顯示4，對於c-MET擴增（≥6個拷貝數）組患者，雖然2周期克唑替尼治療後的ORR較低，但是更長周期的克唑替尼治療能夠顯著延長ORR。至數據截止時，4周期克唑替尼治療後的最佳總體緩解（BOR）為32%，疾病控制率（DCR）為52%。同樣的，對於c-MET突變組患者，通過延長克唑替尼治療周期，c-MET突變NSCLC的ORR也得到了提高。4周期克唑替尼治療後的BOR可達到36%，DCR為39%。
除了克唑替尼以外，Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼（Savolitinib）等也可以作為MET擴增的治療選擇。
（二）Tepotinib
2020年《柳葉刀·呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine）在線發表了 「Tepotinib聯合吉非替尼用於經EGFR-TKI治療後出現獲得性耐藥並表現為MET過表達或MET擴增的EGFR突變陽性NSCLC（INSIGHT）」的研究結果。
數據顯示5，18例患者接受1b期研究（300mg Tepotinib組n=6；500mg Tepotinib組n=12），55例患者接受2期研究（Tepotinib聯合吉非替尼組n=31；化療組n=24）。在1b階段未觀察到劑量限制性毒性，使用Tepotinib 500mg作為2期劑量。2期階段，Tepotinib 聯合吉非替尼組的中位PFS為4.9個月，化療組為4.4個月（風險比[HR]0.67）。Tepotinib聯合吉非替尼組的中位OS為17.3個月，化療組為18.7個月（HR：0.69）。在高（IHC3+）MET過表達（n=34；中位PFS：8.3個月 vs 4.4個月；HR：0.35，中位OS：37.3個月vs 17.9個月；HR：0.33）或MET擴增（n=19；中位PFS：16.6個月vs 4.2個月；HR：0.13，中位OS：37.3個月vs 13.1個月；HR：0.08）的患者中，Tepotinib聯合吉非替尼治療組的PFS和OS顯著優於化療。
綜上所述，與化療相比，Tepotinib聯合吉非替尼對EGFR突變且MET擴增的NSCLC患者具有較好的治療效果。
（三）Capmatinib
吳一龍教授團隊在2018年的JCO上發表了一項針對c-Met旁路激活耐藥機制的全球性研究6。該研究納入EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變、MET失調（擴增/過表達）的NSCLC患者，旨在評價Capmatinib聯合吉非替尼治療的安全性和療效。
數據顯示：在Ⅰb期和Ⅱ期研究中分別有61例和100例患者接受治療。觀察到初步的臨床活性，Ⅰb期/Ⅱ期ORR為27%。高MET擴增患者的活性增加，MET基因拷貝數≥6的患者Ⅱ期研究的ORR為47%。Ⅰb期和Ⅱ期最常見的藥物相關不良事件是噁心（28%）、外周水腫（22%）、食慾減退（21%）和皮疹（20%），最常見的3-4級藥物相關不良事件是澱粉酶和脂肪酶水平增加（均為6%）。Capmatinib和吉非替尼之間無明顯的藥物相互作用。
因此，對於EGFR突變，MET因子失調的NSCLC患者採用EGFR-TKI治療失敗後，Capmatinib聯合吉非替尼也是一種有前景的治療方法。
（四）其他
根據多臂TATTON試驗2個擴增隊列的中期結果，MET1/2 抑制劑Savolitinib聯用奧希替尼組合療法也能夠給奧希替尼耐藥患者帶來獲益。但是Ⅰ型 MET抑制劑Savolitinib聯用奧希替尼組合同樣會產生耐藥，在臨床1例病例報告中，檢測到新的MET激酶結構域突變D1228V，而聯用Ⅱ型MET抑制劑Cabozantinib能夠克服Ⅰ型耐藥。7
除了上述治療方案以外，還可以聯合局部治療，然後繼續使用TKI；對於耐藥機制不明或發生病理類型轉化的患者，可以轉歸化療；對於無標準治療可選的患者，參加臨床試驗也是可選的一種治療方案。
---小結與展望---
EGFR-TKI耐藥的異質性仍然是治療NSCLC的挑戰。聯合用藥策略是肺癌靶向治療的未來趨勢。期待今後在降低藥物副作用的同時，也能減少和延緩耐藥問題的發生，並根據不同的耐藥機制來制定適當的個體化治療策略。因此，進一步探索EGFR-TKI 耐藥分子機制以及耐藥治療策略的臨床研究仍是至關重要的。
參考文獻：
1. 母予馨,等.癌症進展。2018;16(9):1084-1090.
2. Piper-Vallillo AJ, et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 18;JCO1903123.
3. Ou SI, et al. Lung Cancer. 2016 Aug;98:59-61.
4. Moro-Sibilot D, et al. Ann Oncol. 2019 Dec;30(12):1985-1991.
5. Wu YL, et al. Lancet Respir Med. 2020 May 29;S2213-2600(20)30154-5.
6. Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018 Nov 1;36(31):3101-3109.
7. 姜俊,等.國際呼吸雜誌.2020;40(1):63-69.