肺癌TKI耐藥，EGFR-TKI+抗血管的聯合治療效果如何？

肺癌發病率和死亡率毫無疑問的全球第一。

所幸的是研究者們已經發現了腫瘤產生的罪魁禍首——驅動基因，是與腫瘤的發生、轉移和耐藥相關的重要基因。找到驅動基因後癌症的治療可謂事半功倍。

目前，我們已發現的肺癌驅動基因已達數十種。

40%的亞洲患者存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，其中90%的突變為EGFR 19外顯子缺失(19del)或21外顯子突變 (21 L858R)。

既往針對EGFR突變的NSCLC患者，含鉑雙藥化療是標準治療方案。近年，經過研究者們的努力，EGFR靶向藥物的研究從一代到三代一直沒有止步，相比含鉑雙藥的標準治療，已為患者帶來更好的臨床獲益。但靶向藥物使用之後，面臨著的是耐藥問題。

在患者服用藥物一段時間後（通常是9-10個月左右，因人而異），狡猾的腫瘤細胞又會進一步進化，通過其他的基因突變通路來繼續繁殖，導致該靶向藥物無效。這個過程我們就稱之為耐藥。

關於一代EGFR-TKI與抗血管藥物聯合應用，以此來延緩TKI耐藥的探索性研究已有很多，但是這樣的聯合策略真的能為患者帶來生存獲益麼？本期的薈萃分析帶著最新的研究結果一起來跟大家探討一下。

患者基線特徵

本次薈萃分析最終納入5次隨機研究，其中四項試驗（即JO25567，NEJ026，ACCRU-RC1126和ARTEMIS-CTONG 1509試驗）對比了厄洛替尼+貝伐單抗組合與單用厄洛替尼的臨床效果，一項試驗（RELAY試驗）為厄洛替尼+雷莫蘆單抗的聯合應用。

5項研究共納入1224例患者，其中447例（36.5％）為男性，654例（53.4％）為EGFR 19外顯子缺失，567例（46.3％）為21外顯子突變。共有613例（50.0％）單用厄洛替尼，387例（31.6％）厄洛替尼+貝伐單抗聯用，224例（18.3％）厄洛替尼+雷莫蘆單抗聯用。

PFS獲益不能轉化為OS獲益？

數據結果表明，與單用厄洛替尼相比，厄洛替尼+抗VEGF組合無進展生存期（PFS）獲益顯著且具有統計學意義：HR=0.59（95％CI：0.51~0.69），無論是貝伐單抗還是雷莫蘆單抗PFS均可獲益，二者之間無統計學差異。聯合治療的PFS中位數為17.8個月（95％CI：16.5~19.3），而單藥EGFR-TKI為11.7個月（95％CI：11.1~12.7）。

而對三項已有OS數據的研究分析發現，就總生存（OS）和緩解率（ORR）而言，聯合治療與EGFR-TKI單藥治療之間卻無顯著統計學差異。OS-HR=0.90（95％CI：0.67~1.19）

但是三級以上不良反應發生率聯合治療相比EGFR-TKI單藥治療提高了近一倍！（81% vs 53%）亞組分析中，21外顯子突變組和19外顯子缺失組PFS-HRs分別為0.59和0.61，無顯著差異。

在網絡薈萃分析（NMA）中，我們增加二代和三代EGFR-TKI（達克替尼和奧西替尼）作為新的單藥治療，以及EGFR-TKI+化療的組合。與標準一代EGFR-TKI（厄洛替尼）（作為對照組）相比，三組的PFS均有顯著改善，但三者之間無顯著差異。但在NMA中，奧西替尼是三級以上不良反應發生率最低的治療方案，達克替尼排名第三，低於奧西替尼和厄洛替尼。

那我到底該如何選擇用藥呢？

我們可以看出，無論是聯合抗血管藥物，還是聯合化療，從PFS的角度都可以有很大臨床獲益，但是OS實際上都沒有獲益。

但PFS獲益的代價卻是三級以上不良反應發生率提高近一倍。所以對於身體狀況本就不佳的患者來說，聯合治療可能不是最優選擇。

那麼，綜合考慮治療方案的療效及安全性來看，奧西替尼的綜合實力似乎還不錯？但是要知道，奧西替尼作為三代EGFR-TKI，即使PFS表現已經十分優秀，但耐藥問題仍然存在。患者在一線就使用三代TKI藥物的話，後線的選擇方案便顯得局限。

所以，目前仍然無法確定EGFR患者通用的「黃金方案」。

然而試驗中OS沒有獲益的原因是什麼呢？一方面考慮到腫瘤的生物學行為，只用化療和抗血管很難去逆轉腫瘤的耐藥途徑，只能漫無目的的殺傷腫瘤細胞；另一方面還需要考慮EGFR作為一個靶點，實際上可能並不是單獨存在的，罕見突變和共突變都會影響治療療效。

當然，如何去突破EGFR-TKI聯合化療或者聯合抗血管沒有OS獲益的問題，我們還需要更多的探索。

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