晚期非小細胞肺癌RET-TKI治療的耐藥機制

2020-11-01 雲醫會

轉自《腫瘤瞭望》


導 讀

近期，來自麻省總院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治療的患者耐藥機制，研究結果發表於最新一期的Annals of Oncology雜誌。《腫瘤瞭望》對全文進行編譯，以饗讀者。


研究背景

RET融合於2012年被發現，1%~2%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶 RET融合，且主要見於不吸菸或輕度吸菸的腺癌患者。攜帶RET融合的患者，對RET-TKI類藥物敏感，因此，其定義了一類特殊類型的晚期非小細胞肺癌。早期的RET-TKI為多靶點藥物，包括卡博替尼和凡德他尼，但這兩款藥物療效有限且有較大的毒性，因此限制了其在臨床應用。


2017年，兩款新型的RET選擇性TKI類藥物——Loxo-292和BLU-667進入臨床，研究發現，兩款TKI類藥物對攜帶RET融合的實體瘤，包括非小細胞肺癌具有良好的療效，且兩款藥物具有很好的通過血腦屏障的能力。I/II期臨床研究發現，化療經治和初治的患者，ORR為55%~64%和66%~85%，且無論患者融合伴侶類型、既往是否接受過多靶點TKI類藥物治療，均可從這兩款藥物治療中獲益。基於這些數據，FDA已經加速批准了這兩款藥物在臨床中的應用。


儘管Loxo-292和BLU-667的療效令人鼓舞，但患者仍然可以因為耐藥而導致治療失敗。闡明耐藥機制是制定後續治療策略的基礎，既往一項研究發現，G810R/S/C/V可以調節 Loxo-292的耐藥機制。我們進行了這項多中心回顧性研究，以探索接受Loxo-292以及BLU-667治療的晚期NSCLC患者的耐藥機制。


研究方法

這是一項多中心、回顧性研究，共在美國5家研究中心進行，患者均為組織病理學或細胞病理學確認的轉移性非小細胞肺癌，且攜帶RET基因融合，RET檢測通過FISH、 DNA為基礎的二代測序或RNA為基礎的二代測序進行。患者耐藥後，基於組織或液體活檢進行二代測序，回顧性收集患者臨床及分子病理特點。數據截止日期為2020年6月10日。


研究結果

共計18例患者納入研究，7例接受 BLU-667治療，10例接受Loxo-292治療，1例接受兩種藥物治療。患者中位年齡56.6歲，所有患者均為腺癌，不吸菸或輕度吸菸患者，與KIF5B融合是最常見的融合類型，佔比為67%。39%的患者在接受 Loxo-292或BLU-667治療時存在腦轉移，83%的患者接受選擇性RET-TKI治療後的療效為PR，3例患者評估為SD(圖1)。


圖1. 患者臨床病理特點


全組患者接受首款RET-TKI類藥物治療的中位PFS為6.3個月，中位反應持續時間為7.2個月，72%的患者出現顱外轉移，28%的患者出現顱外和顱內同步轉移(圖2)。


圖2. 患者接受治療後的遊泳圖


11例患者僅接受組織的二代測序，4例患者接受基於外周血的二代測序，2例患者接受了配對的組織以及外周血的二代測序。最終，共有20例接受Loxo-292或BLU-667治療且發生耐藥的樣本，其中3例為組織和外周血的配對樣本，10%的患者出現了發生於RET酪氨酸激酶域的突變，絕大多數發生在G810這個位點，包括G810S突變(該患者既往接受過多靶點TKI類藥物治療，以及 BLU-667治療)；另一突變類型為G810C突變。


我們進一步分析了旁路激活機制在RET-TKI類藥物耐藥中的作用，研究未發現小細胞或鱗狀細胞癌轉化機制，15%的患者攜帶MET擴增，所有患者均未攜帶 RET酪氨酸激酶域點突變，1例患者在接受Loxo-292治療16.7個月後出現疾病進展，再次活檢發現KRAS基因突變(圖3)。


圖3. 患者突變總結


研究結論

RET酪氨酸激酶域的二次突變導致了部分NSCLC患者接受RET-TKI類藥物的耐藥，但其突變頻率較低，多數患者耐藥機制不再繼續依賴RET通路，包括MET擴增或KRAS突變，下一代RET-TKI除了抑制 RET 酪氨酸激酶域的耐藥突變以外，還應當考慮對其他通路的抑制。


參考文獻

Lin JJ et al. Ann Oncol. 2020 Sep 29;S0923-7534(20)42465-2.

DOI：10.1016/j.annonc.2020.09.015

文獻來源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007380/


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