作者：肺癌康復圈
2020年中國肺癌新發病例數82萬[1]，是中國癌症發病數最高的頭號殺手。面對這樣的對手，患者是否就只能束手就擒呢？在50年前，或許大部分人都會這麼想。那是一個晚期非小細胞肺癌患者幾乎都活不過半年的年代。50年後的今天，晚期非小細胞肺癌的治療已經發生了翻天覆地的改變，不少患者靠著靶向治療、免疫治療將肺癌慢性病化，甚至有了長期生存和臨床治癒的可能性，患者的生活質量也大大提高。尤其近期又有PD-1單抗被納入新版醫保目錄，更是打開了免疫治療能夠普惠更多肺癌患者的新局面。今天，小編就帶領大家細數下人類與非小細胞肺癌的抗爭小歷史，看看醫學的智慧是怎樣與病魔做鬥爭的。希望以此能夠鼓勵患者，勇敢抗癌。
從化療到免疫治療，晚期非小細胞肺癌的治療大致經歷了三個時代：化療時代、靶向時代、免疫時代。
1970年及之前，對於晚期非小細胞肺癌沒有特別的治療藥物和方案，對患者而言，只有傳統的支持治療，或者說臨終關懷。患者的生存期大都不超過6個月，一般為4-6個月左右。
化療時代
1995
以鉑類為基礎的化療在非小細胞肺癌的治療地位確立
1995年發表的一項薈萃分析[2-3]顯示：對於晚期非小細胞肺癌，以鉑類為基礎的化療方案對比傳統支持治療，能夠延長患者生存，一舉確立了以鉑類為基礎的化療在晚期非小細胞肺癌治療中的基石地位。
2000
ECOG1594研究顯示三代化療藥物提高患者生存期突破6個月
吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱等為代表的第三代化療藥物相繼出現。2000年初的ECOG1594研究[2-4]顯示這4種三代化療藥聯合鉑類的含鉑雙藥方案（紫杉醇+順鉑、吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑、紫杉醇+卡鉑）不分伯仲，中位總生存期為7.9個月。
考慮化療產生的毒性蓄積，一般以21天為一個化療周期，患者總共接受4-6周期的化療，之後觀察隨訪。
2008
鱗癌、非鱗癌「分而治之」
2008年，JMDB研究[2-4]發現，在肺腺癌（非鱗癌）患者中，培美曲塞/鉑類方案的中位總生存期可達到12.6個月而在鱗癌患者中結果則僅為9.4個月。
這是首次發現不同的組織學類型治療方案療效不同的研究。從此，非小細胞肺癌的治療一改以往「簡單粗暴」的全患者群「掃射」模式，針對不同的患者類型，應該「分而治之」。
2013
「維持治療」的概念誕生
維持治療的概念是隨著培美曲塞這種較低毒性的化療藥的出現而發展出來的治療模式。2013年，PARAMOUNT研究[4]顯示，非鱗癌的患者在一線使用培美曲塞/鉑類藥物治療後繼續採用培美曲塞單藥維持治療，可將中位總生存期延長至13.9個月。
截止到這裡，新的化療藥物鮮有出現，化療在晚期非小細胞肺癌治療的療效未能再有進一步的突破。
靶向時代
肺癌驅動基因的發現開啟了肺癌個體精準化治療的大門，通過基因檢測，針對不同分子分型的患者人群，如EGFR陽性、ALK陽性等患者，可以採用靶向藥物治療，顯著改善了這部分患者的治療有效率和生存期，並且藥物不良反應也遠比化療要小。
2009
靶向治療開啟精準化治療時代
2009年~2013年，多項隨機對照研究證實，第一代EGFR-TKI靶向藥物一線治療EGFR突變患者，PFS（無進展生存期），即患者疾病無進展的控制時間可以達到11個月左右，是化療方案的兩倍多[2]。
2015
第三代靶向藥克服耐藥難題
EGFR突變的非小細胞肺癌患者在接受靶向藥治療後約9~10個月大多數都會出現耐藥，主要分子機制是T790M耐藥突變。2015年，針對T790M突變的第三代靶向藥二線治療T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者，有效率達到66%，PFS達11個月[2]。
然而，靶向治療的瓶頸在於，治療人群僅限於有突變靶點的患者。其次，儘管現在已經出現了第三代的靶向藥，耐藥難題依然是患者最終需要面對的。
免疫時代
對於驅動基因陰性無緣靶向治療的患者，有什麼好的治療方法呢？免疫治療的出現重燃了患者的希望。
2018
免疫治療先驅獲諾貝爾獎，開啟免疫治療時代
科學家發現腫瘤細胞在與免疫系統的抗爭過程中，有多種方法躲過「護衛隊」的偵查，最終導致腫瘤的發生和發展，這個過程被稱為「免疫逃逸」[5]。針對這種機制，發明了腫瘤的免疫療法，其發明者在2018年榮獲諾貝爾生理學和醫學獎，讓我們看到了人類擊敗癌症的新曙光。後續問世的以PD-(L)1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，其機制就是幫助恢復人體免疫系統對癌細胞的殺傷作用。
2020
免疫治療聯合化療患者總生存期突破2年
2020年民族創新PD-1藥物卡瑞利珠單抗的CameL研究[6]顯示驅動基因陰性的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者，接受卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑一線治療4-6個周期，隨後採用卡瑞利珠單抗/培美曲塞維持治療直至疾病進展，中位總生存期突破2年大關，達到27.9個月，是截止目前為止，全球所有同類型臨床研究中最長的總生存期數據。
並且，ORR（客觀緩解率）達到60.5%，意味著10個患者中，超過6個患者對這種治療方案有效，更多患者能夠從治療中獲益。
2021
PD-1納入國家醫保目錄，3月1日起正式執行，開啟免疫治療的普惠時代
2020年12月，國家醫保局、人力資源和社會保障部公布《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》，至此，共有4個PD-1藥品進入醫保。其中卡瑞利珠單抗是肺癌治療領域中，唯一可獲得醫保報銷的PD-1藥物。這意味著，越來越多的晚期肺癌患者可以承擔得了免疫治療的費用，獲得更長生存。免疫治療將在臨床中更為普及。新版醫保目錄將於2021年3月1日起正式執行，中國的肺癌治療也將進入新的元年。
參考文獻：
[1].https://www.iarc.who.int/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[2].夏冰,江洪,等.肺癌30年臨床研究進展[J].實用腫瘤雜誌,2016,31(04):296-300.
[3].吳一龍.近10年改變肺癌臨床實踐的重要臨床研究[J].內科理論與實踐,2009,4(01):11-14.
[4].章必成,朱波.晚期非小細胞肺癌化學治療的現狀與未來[J].醫藥導報,2018,37(05):531-535.
[5].周彩存,王潔,等.中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019年版）[J].中國肺癌雜誌,2020,23(02):65-76.
[6]. Zhou C,et al. Lancet Respir Med. 2020 Dec18:S2213-2600(20)30365-9.
責任編輯：覓健科普君
封面圖片來源：攝圖網